[发明专利]用于稳定敏感化合物的组合物和方法

说明书

本申请要求在35U.S.C.§119(e)下，于2011年2月7日提交的美国临时申请No.61/440,237的权益，其公开的全部内容以引用的形式并入本文。

已知一些化学品，或者在湿气的存在下，或者由于与制剂中的其它组分的逐渐的相互作用，即使当它们在干制剂中，也会随着时间而降解。这在制药工业、食品工业、甚至在细胞培养基工业中是屡见不鲜的，并且其导致缩短了产品的贮存期。例如，乙醇胺是细胞培养基中的一种敏感化合物并且其随着时间降解，这导致缩短了细胞培养基的贮存期。乙醇胺，也被称为2-氨基乙醇或单乙醇胺，是一种烷醇胺，其特征在于既存在氨基基团也存在羧基基团并且具有以下化学结构：

在化学工业中，乙醇胺常被用作洗涤剂、药物、和化妆品中的组分。例如，其被用于基于水的和基于溶剂的涂布中以增加溶解性、还原能力、色素分散、和pH稳定性。乙醇胺还被用于水处理工业，并且更特别是用于发电厂的蒸汽循环中，以防止金属组分的腐蚀。其还被使用从自然中的和炼厂气操作中的气流中擦洗或除去酸性组分，例如硫化氢和二氧化碳。乙醇胺通过环氧乙烷与氨的反应制得，其伴随着二乙醇胺和三乙醇胺的额外二级产物。

细胞培养基提供在受控制的、人工的和体外环境中维持细胞和使细胞生长所必需的营养。基质制剂被用于培养许多细胞类型，包括细菌细胞和真核细胞例如动物、植物等。乙醇胺是真核细胞培养基的有用的组分，并且由于其是敏感组分因此通常需要之后补充。由于其低稳定性，乙醇胺在某些组合物中是不确定的。例如，在细胞培养基中，在氨基酸的存在下，乙醇胺迅速降解。这种不稳定性在更暖和的环境中增加，例如这种情况出现在制备干粉细胞培养基的过程中，导致乙醇胺的降解并减少了细胞培养基的贮存期。相似地，许多细胞培养组分如维生素、生长因子如胰岛素、和细胞因子等在基质制剂中也是不稳定的，尤其是在单一组分的干式基质制剂中，其可能含有60-100种多变的反应性的不同化学品，包括氨基酸。

始终需要稳定和/或保护细胞培养基制剂中存在的不稳定组分，尤其是在单一组分细胞培养基制剂中，在干式基质制剂中等。

发明简述

本发明提供增加或保护组合物中不稳定化合物或组分，敏感的或易受影响的组分或化合物（可以使用的术语是可替换的）的稳定性的方法，所述组合物包括 但不限于，细胞培养基、细胞培养补充物、药物、营养品、食品补充物、富含维生素的制剂、化妆品、洗涤剂等。

因此，在一个实施方案中，本发明的目的是组合物，如细胞培养组合物，其包含受保护的不稳定分子，其中所述受保护的不稳定分子被阻止与细胞培养组合物中的细胞培养组分发生不良反应。在某些实施方案中，所述细胞培养组合物可以是干式细胞培养粉末，而在其它实施方案中，其可以是液体细胞培养基。在另一个实施方案中，所述受保护的不稳定分子可以选自如乙醇胺、生长因子、维生素、细胞因子等的任何不稳定分子。在一些实施方案中，所述不稳定分子可以通过不稳定分子的衍生化或通过不稳定分子的鳌合（sequesteration）而被保护。在该实施方案的一个方面，所述不稳定分子是乙醇胺。在该实施方案的另一个方面，所述受保护的不稳定分子可以是生长因子如胰岛素，或维生素如维生素B12，或硫胺素等。

“不稳定分子、组分或化合物”或“敏感分子、组分或化合物”是指在组合物中易于降解或与同一组合物中的其它组分发生不需要的相互作用的物质，例如多胺类如乙醇胺、维生素、生长因子等，所述组合物例如培养基、补充物、药物、营养品、食品补充物、富含维生素的制剂、化妆品、洗涤剂等，其中这些组分由于与同一组合物中的其它化学品发生不需要的相互作用而快速降解或在储存期间经过一段时间后降解。

在如上实施方案的另一个方面，所述细胞培养组合物包含受保护的不稳定分子，其中所述受保护的不稳定分子证明在细胞培养组合物中具有增加的稳定性，并且其中所述不稳定分子是乙醇胺。在另一个实施方案中，所述细胞培养组合物可以是干式细胞培养粉末或液体细胞培养基。

在一个优选的实施方案中，通过衍生化或通过鳌合保护乙醇胺。所述衍生化可以通过与糖醇、或氨基糖、或糖醛酸、或磷酸化糖的反应进行。

在另一个实施方案中，所述糖醇可以选自阿洛糖醇、阿卓糖醇、果糖醇、半乳糖醇、葡萄糖醇、古洛糖醇（gulitol）、艾杜糖醇、甘露醇、山梨醇、塔罗糖醇、塔格糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、核酮糖醇、木糖醇、木酮糖醇、来苏糖醇、赤藓酮糖醇、赤藓糖醇、和苏阿糖醇。