[发明专利]肽组合物和用于治疗患者的方法

说明书

本申请要求2011年2月11日提交的美国临时专利申请第61/441,748号的权益。该临时申请由此通过引用全部并入。

政府利益的声明

本发明是在由美国国立卫生研究院(NIH)授予的HL68878和HL89544的政府资助下进行。政府对本发明具有一定权利。

技术领域

本发明涉及肽组合物和使用肽组合物治疗前驱糖尿病、糖尿病、肥胖、高血压和代谢综合征的方法。

发明背景

我们身体将我们摄入的食物转化为葡萄糖。血液运输葡萄糖到细胞，细胞将葡萄糖转化为能量。通常，称为胰岛素的蛋白质激素控制血液中葡萄糖水平。当胰岛素生成、胰岛素作用、或两者有缺陷时，会导致在血液中高水平的葡萄糖。糖尿病是特征为这些缺陷的一组疾病。

糖尿病的三种最常见形式为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病。1型糖尿病(之前称为胰岛素依赖型糖尿病或青少年型糖尿病)通常发生在儿童或青少年中。当身体的免疫系统破坏生成胰岛素的胰腺细胞时，它会出现。具有1型糖尿病的人必须一天监控它们血液中糖水平多次，并摄入胰岛素(通过注射或者泵送)以维持恰当水平。当怀孕妇女不耐受葡萄糖时，出现妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病也需要治疗以维持适宜的血糖水平以及避免婴儿出现并发症。具有妊娠期糖尿病的妇女患上2型糖尿病的风险增加。

2型糖尿病(之前称为非胰岛素依赖型糖尿病或者成年型糖尿病)通常发生在成年人中。当细胞首先不能恰当使用胰岛素，然后胰腺失去生成胰岛素能力时，它会出现。许多具有2型糖尿病的人通过饮食计划、锻炼方案、减肥和服用口服药物来控制他们的血糖。一些具有2型糖尿病的人也许摄入胰岛素。

糖尿病危害性大，因为在血液中太多糖能够损害眼睛、肾脏、神经和心脏。糖尿病的并发症包括心脏病、中风、高血压、失明、其他眼部问题(例如糖尿病性视网膜病)、肾脏疾病、神经系统疾病(例如知觉受损或者脚部或手部疼痛、食物消化减缓、腕管综合征和勃起机能障碍)、截肢、牙周病、易患其他疾病(例如肺炎和流行性感冒)、活动能力受损以及抑郁。不受控制的糖尿病能够导致急性威胁生命的事件，例如糖尿病酮症酸中毒和高渗性昏迷。

糖尿病是美国成年人中肾衰竭、无损伤下肢截瘫和失明新出现病例的主要原因。糖尿病是心脏病和中风的主要原因。糖尿病在2007年美国致死主要原因中排第七。总之，具有糖尿病的人中死亡风险约为没有糖尿病同龄人的两倍。根据美国疾病控制和预防中心，截止2011年1月，糖尿病影响2580万人，占美国人总数的8.3％。另外预估7900万成年人具有前驱糖尿病，该病状是血糖水平比正常高，但未高到足以诊断为糖尿病。前驱糖尿病有时称为空腹葡萄糖降低或者葡萄糖耐量降低。前驱糖尿病本身增加人们患上2型糖尿病、心脏病和中风的风险。许多前驱糖尿病患者在十年内患上2型糖尿病。

除了生活方式干预外，通常使用药物来治疗前驱糖尿病和2型糖尿病患者以应对糖尿病的并发症。医生处方控制血压和血脂的药物来降低心血管并发症。通常，在具有正常肾功能的年轻和严重患者中，医生处方口服药物二甲双胍以更加直接应对导致糖尿病的缺陷。二甲双胍抑制肝脏葡萄糖生成、增加胰岛素敏感性、增加外周葡萄糖摄入、增加脂肪酸氧化以及降低由胃肠道吸收的葡萄糖。但是，在包括肾脏病症、肺部疾病和肝脏疾病的具有可增加乳酸性酸中毒风险病状的人中禁止使用二甲双胍。

其他最近批准的药物没有显示出比二甲双胍更加有效，并且各自均具有它们一系列的禁忌症。例如，罗格列酮是用作抗糖尿病药的第一种胰岛素敏化剂之一。它导致脂肪细胞对胰岛素更加敏感。罗格列酮的年销售量在2006年达到峰值$25亿。因为罗格列酮可能与心血管事件风险增加相关，所以欧洲药品局建议在欧洲市场上停止销售该药。美国食品药品管理局允许它仍在市场上销售，但是至2010年9月23日起它受到明显限制。

也已经研究使用称为人胰岛素原C-肽的前体、以及C-肽的片段来治疗糖尿病。参见国际公开No.WO 98/13384、WO 2002/022211、WO 2004/016647、WO 2006/129095和WO 2007/015069。也参见，Ohtomo等人，Diabetologia，41：287-291(1998)；Sato等人，Cell.Mol.Life Sci.，61：727-732(2004)；Hach等人，Exp.Diabetes Res.：1-6(2008)和Ido等人，Science，277：563-566(1997)。