[发明专利]化学治疗剂的抗肿瘤活性的增强剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于增强化学治疗剂对含有癌症干细胞的癌症的抗肿瘤活性的、含有支链氨基酸的药剂，用于诱导癌症干细胞的分化的、含有支链氨基酸、含有支链氨基酸的药剂，以及用于抑制或治疗含有癌症干细胞的癌症的转移或复发的、含有支链氨基酸和化学治疗剂的组合的药剂，等。

背景技术

癌症干细胞是在肿瘤中含有的癌细胞亚群之一，具有自我复制能力和多潜能性，且当常位（orthotopically）转移时具有引起癌症的能力(非专利文献1)。

在不同的癌症中，已知在癌症干细胞中特异性地表达的标志物的存在，并且基于这类标志物的表达可以评价癌细胞是否是癌症干细胞。作为肝癌干细胞的标志物，已知EpCAM、AFP等(非专利文献2)。作为结直肠癌干细胞的标志物，已知CD44、CD24等(非专利文献3)。作为乳腺癌干细胞的标志物，已知CD44、CD24、EpCAM等(非专利文献1)。

由于癌症干细胞通常具有慢的生长速度，它们表现出对化学治疗剂的抗性。相反，由于分化的癌细胞(癌症非干细胞)具有快速的生长速度，它们对化学治疗剂高度敏感。由于许多化学治疗剂靶向癌细胞的生长机制，仅仅靶向癌症非干细胞的化学治疗剂的治疗可能不会有效地杀死癌症干细胞。甚至当大多数癌细胞表现出通过化学治疗剂治疗实现的消退时，极少数目的潜在剩余的癌症干细胞可以造成复发，这被视作在癌症中经常发生的转移或复发的原因。因此预见到，促进癌症干细胞向癌症非干细胞的分化和增强对化学治疗剂的敏感性，将能够有效地治疗或预防包括癌症干细胞在内的全部癌症。

迄今已经报道了支链氨基酸(BCAA)会抑制肝癌的发生和进展(专利文献1-4)。此外已经报道，支链氨基酸的长期施用会抑制肝细胞瘤的复发(非专利文献4)。此外，已经报道，支链氨基酸会抑制Akt的活化，这又会抑制癌症在具有高胰岛素血症或具有高胰岛素血症风险的患者中的发生和进展(专利文献5)。此外已经报道，支链氨基酸会增强IFN药剂的抗丙型肝炎病毒活性(专利文献6)。

尽管如此，迄今为止尚未阐明支链氨基酸对癌症干细胞向癌症非干细胞的分化的影响。

文献列表

专利文献

专利文献1: WO2003/16208

专利文献2: WO2004/058243

专利文献3: WO2007/018278

专利文献4: WO2006/06729

专利文献5: WO2007/018281

专利文献6: WO2007/013677

非专利文献

非专利文献1: PNAS, 第100卷, 第7期, 第3983-3988页, 2003

非专利文献2: Cancer Research, 第65卷, 第8期, 第1451-1461页, 2008

非专利文献3: PNAS, 第171卷, 第8期, 第3722-3727页, 2010

非专利文献4: Nisshoshi (Journal of Japanese Society of Gastroenterology), 第105卷, 第808-816页, 2008。

发明内容

本发明要解决的问题

本发明的目的是，开发用于促进癌症干细胞向癌症非干细胞的分化和增强对化学治疗剂的敏感性的技术，并提供基于所述技术来有效地治疗含有癌症干细胞的癌症和预防癌症复发的手段。

解决问题的方式

本发明的发明人在解决前述问题的尝试中已经进行了深入研究，并发现，特定BCAA会促进癌症干细胞向癌症非干细胞的分化和增强对化学治疗剂的敏感性，从而导致本发明的完成。

因此，本发明提供了下述方面。

[1] 一种用于增强化学治疗剂对含有癌症干细胞的癌症的抗肿瘤活性的药剂，所述药剂包含至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐。

[2] 根据[1]所述的药剂，所述药剂与化学治疗剂联合施用给罹患了含有癌症干细胞的癌症的哺乳动物、或具有罹患含有癌症干细胞的癌症的历史的哺乳动物。

[3] 根据[1]所述的药剂，所述药剂包含异亮氨酸或其盐、亮氨酸或其盐、和缬氨酸或其盐。

[4] 根据[1]所述的药剂，其中所述化学治疗剂是抗代谢药、烷化剂、抗肿瘤抗生素、植物生物碱或分子靶标治疗剂。

[5] 根据[1]所述的药剂，其中所述化学治疗剂是5FU。

[6] 根据[1]所述的药剂，其中所述含有癌症干细胞的癌症是化学治疗剂抗性的癌症。