[发明专利]硝呋太尔在治疗由梭菌属物种所引起的感染中的用途

说明书

本发明涉及硝呋太尔（nifuratel）或其生理上可接受的盐治疗因梭菌（Clostridium）属物种所引起的感染的用途。本发明进一步涉及硝呋太尔治疗艰难梭菌（Clostridium difficile）感染（CDI）且尤其是艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的用途。

发明背景

艰难梭菌乃革兰氏阳性芽孢生成性厌氧杆菌，是医院里及长期护理设施中抗生素相关性腹泻最常见的起因。艰难梭菌感染（CDI）可能发生在病人接受广谱抗生素（克林达霉素被视为最主要起因）治疗时，广谱抗生素变更正常肠道菌群的生态平衡，允许艰难梭菌增殖及产生毒素。CDI的症状可从轻度腹泻变化至致命性假膜性大肠炎、猛爆性大肠炎、中毒性巨结肠及死亡。此等症状主要由于艰难梭菌产生的毒素A及毒素B的细胞毒性效应而引起。当临床迹象及症状二者出现时及当使用酶联结免疫吸附检定在粪便中检测到毒素A及毒素B时，可作出CDAD的诊断（Parkes G.C.等人，Lancet Infect Dis2009，9：237-44；Cohen S.H.等人，Infect control Hosp Epidemiol2010，31（5）：431-455）。

欧洲的艰难梭菌感染程度所知有限。2003年以来美国和加拿大的艰难梭菌感染发生率报告增高，比较这些国家先前报告重度及复发病例的比例更高。

此等感染的发生率增高及毒力的提高可由广泛使用属于氟喹啉酮类抗生素获得部分解释，该类抗生素造成属于PCR核糖体分型027的氟喹啉酮抗药性菌株的选择性及散播。核糖型027系在2005年在英国首次报告，随后此种核糖体分型的流行病在许多其它欧洲医院报告（Bauer MP等人，Lancet2011，377：63-73）。

业界对艰难梭菌感染的治疗主要限于口服甲硝唑或万古霉素共施用7日至14日。两种疗法对艰难梭菌皆高度有效且就总体反应功效而言两者相当，但万古霉素具有较短的症状平均持续时间。使用甲硝唑或万古霉素治疗后常见症状复发。许多卫生当局今日推荐使用甲硝唑作为第一线治疗剂，原因在于甲硝唑比万古霉素显然更便宜，且为了减低万古霉素抗药性肠球菌（VRE）的选择性压力（Cohen S.H.等人Infect control Hosp Epidemiol2010，31：431-455；Freeman J等人JAC2005，56：717-725）。

后果的严重造成目前治疗选项寻求能够充分治疗CDI及CDAD。数种分子目前正在发展用于艰难梭菌感染的治疗上，但尚在研究发展的极为早期（Johnson A.P.Expert Opin Ther Patents2010，20：1389-1399）。因此，就功效及复发的预防而言仍有尚待满足的医学需求。

硝呋太尔乃硝基呋喃衍生物，可有效地用于治疗因原虫（阴道毛滴虫（Trichomonas vaginalis））及细菌诸如阴道葛臬菌（Gardnerella vaginalis）（Mendling W.等人Arzneim Forsch Drug Res2002，52（1）：8-13）或阴道阿托波菌（Atopobium vaginae）（WO2010/121980）所引起的阴道感染。

今日出人意表地发现硝呋太尔除了对阴道病原体具有活性外，也对不同种艰难梭菌物种具有活性。

发明概述

本发明的目的是以硝呋太尔或其生理上可接受的盐用于治疗因细菌梭菌属物种，诸如艰难梭菌（Clostridium difficile）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）及拜氏梭菌（Clostridium beijerinckii）所引起的感染所表示。更明确地说，以硝呋太尔或其生理上可接受的盐用于治疗艰难梭菌感染（CDI）及更特别为艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）所表示。

硝呋太尔或其生理上可接受的盐的固体、半固体或液体制剂以口服的片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、糖衣丸或糖浆的形式，具有为每单次剂量10至1000毫克，优选地为每单次剂量50至800毫克，最优选地为每单次剂量100至600毫克的硝呋太尔的含量，适合用于治疗由梭菌属所引发的感染；这样的制剂可依据常规技术施用给受感染的病人；依据优选的实施方案，有规律地，优选每日三次将这样的制剂施用给受感染的病人。

药物组合物可依据常规技术制备，可含有药学上可接收的赋形剂、佐剂和/或载体，且还可组合地含有具有互补的活性或在任何情形下有用的活性的一种或多种有效成分。