[发明专利]PPAR活化剂

说明书

技术领域

本发明涉及对脂肪酸代谢活化、体脂肪燃烧促进、肥胖预防和/或改善、脂肪肝抑制、胰岛素抵抗预防和/或改善、血糖值上升抑制、动脉硬化预防和/或改善、耐力提高有效的过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor，记载为PPAR）活化剂。

背景技术

类固醇、甲状腺激素、维甲酸（retinoid）等低分子脂溶性配体通过配体特异性核受体参与个体发育的形态形成、细胞的增殖、分化、生物体的体内平衡的维持等多种生理机能的调节。PPAR是核受体的一种，在1990年作为介导使参与脂肪分解的作为细胞器的过氧化物酶体增加的作用的蛋白被识别，以通过过氧化物酶体增殖剂受到活化的受体的意思命名为Peroxisome Proliferator Activated Receptorα（过氧化物酶体增殖剂活化受体，PPARα）。其后，作为与α型结构上类似的亚型基因识别有δ型和γ型，已知由共计3种的亚型构成。

PPAR的各亚型通过配体依赖性活化，形成将9-顺维甲酸作为配体的RXR（维甲酸X受体，Retinoid X Receptor）和杂二聚体，从而控制在启动子区域中具有PPAR应答序列（PPAR responsivelement，PPRE）的各种基因的表达（非专利文献1和2）。

例如，报道了进行使用作为脂肪酸β氧化的关键酶而已知的ACO（酰基辅酶A氧化酶，Acyl-CoA oxidase）的PPRE的报告实验，如果由此，则作为PPAR配体而已知的亚油酸分别通过PPARα、δ、γ亢进ACO转录活性（非专利文献3）。

如以下所述，近年来，明确了PPAR与非常多的生理、病理现象有关。

具体来说，PPARα的功能被认为与脂肪酸的合成·输送·分泌、脂肪酸消耗内脏器官的ATP产生等广泛的生物体的能量代谢或体内平衡的维持有关。特别是，明确了与脂肪酸代谢重要的β氧化相关的酶（ACO、HMG-CoA合成酶、Acyl-CoA合成酶、中链酰基-CoA脱氢酶、脂肪酸结合蛋白、脂蛋白脂酶等）的基因表达强烈地依赖于PPARα的活化。广泛地认识到PPARα在肝脏、心脏、肾脏等中的表达高，PPARα活化剂对这些脏器的脂质代谢的活化有效。

伴随着PPARα的活化，脂肪酸代谢的活化被认为与肝脏脂肪的分解、脂肪肝的改善、内脏脂肪或皮下脂肪等的体脂肪的分解·燃烧的促进、肥胖的抑制有关。作为PPARα活化剂而已知的贝特（Fibrate）类药物已知具有脂肪酸燃烧的促进作用、HDL胆固醇增加作用，而且在最近还发现其具有脂联素受体表达增加作用等，广泛地用作胰岛素非依赖性糖尿病的高血糖症、脂质异常症、高血糖症、动脉粥样硬化症等的治疗药（非专利文献4、专利文献1和2）。另外，报道了PPARα活化剂对心脏肥大或缺血性心脏疾病有效果（非专利文献5、6）。

因此，认为PPARα活化剂对脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进、肥胖的预防和/或改善、脂质异常症的预防和/或改善、脂肪肝的预防和/或改善、胰岛素抵抗或糖尿病的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善、心脏肥大或缺血性心脏疾病的预防和/或改善等广泛有效，近年来，也积极进行PPARα活化剂的探索、开发（专利文献3～5）。

自PPARδ（别名：PPARβ、NUC1、FAAR）在1992年被克隆以来，长久不能明确其机能，近年来，由于使用基因改变动物的研究和PPARδ选择性激动剂的开发等，从而明确了其具有各种生理机能。在使用将PPARδ过表达的小鼠的研究中，确认抑制由于高脂肪食品负荷产生的体重增加、减少脂肪重量、减少血中中性脂肪、抑制脂肪肝（非专利文献7）。在将作为PPARδ选择性激动剂的GW501516向肥胖罗猴进行给药的实验中，使HDL胆固醇上升，使中性脂肪、LDL胆固醇降低（非专利文献8）。