[发明专利]用于在具有或不具有抑制物的情况下治疗血友病A或B的新型促凝血分子引诱物

说明书

本发明涉及通过修饰的因子X预防或治疗血友病A或B的患者的出血事故的药物组合物。

血友病A，和血友病B一样包括两种类型的血友病——体质性血友病（constitutional hemophilia）和获得性血友病（acquired hemophilia）。

A型体质性血友病是一种出血性疾病，其特征在于FVIII基因异常导致的FVIII的定量或定性缺乏。B型体质性血友病也是一种出血性疾病，但是其特征在于FIX基因异常导致的FIX的定量或定性缺乏。

A型或B型的获得性血友病定义为出现针对所述FVIII或FIX的自身抗体。

血友病反映为缺乏响应出血的凝血。未经治疗的A型或B型血友病具有在受伤时过量出血和有时甚至自发出血的症状。

以正常水平的百分比的形式评估因子VIII或IX的生物活性。正常个体被认为具有100%的活性。如果该活性不可检测（低于1%），其为严重的血友病，如果该活性为1至5%，该血友病被称作中度血友病；高于该值并最高达30%，其为轻微的血友病。

患有血友病A和B的患者可以分别用含有FVIII或FIX的浓缩物治疗，该浓缩物可以是来自于基因工程的血浆衍生物或产品。这些浓缩物可以在每次出血时使用，在这种情况下，最好在出现最初迹象时尽可能快地开始治疗。也可以预防性地给与治疗，每周定期2至3次以防止出血。但是，这种治疗会导致出现针对FVIII或FIX的抗体（所谓抑制物）。所述抗体的存在随即使得施用因子VIII或IX无效。这些抗体是G类免疫球蛋白，主要是IgG4。它们在首次给药后不久，通常在第十次给药前出现。一些患者保持差的响应（抗体滴度<10U.B），另一些所谓强响应患者达到了意味着他们不能再用相应因子治疗的滴度。

截至本发明，尚无治疗方法可以令人满意地预防和/或治疗具有抑制物的血友病A或B患者的出血风险的存在。事实上，可用产品可能是无效的（Astermark J、Donfield SM、DiMichele DM、Gringeri A、Gilbert SA、Waters J、Berntorp E，对FSG。A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor:the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC)Study.Blood.2007;109:546-51），或者它们的施用可能并发血栓形成事件（Aledort LM.Comparative thrombotic event incidence after infusion of recombinant factor VIIa versus factor VIII inhibitor bypass activity.J Thromb Haemost.2004;2:1709.）。

因此存在对现有疗法的替代疗法的已知需要。但是，此类疗法的开发已经证实非常困难，因为该疗法必须：

-能够停止出血，

-不会导致血栓形成，

-即使在抗-FVIII或FIX抗体的存在下也能够治疗或预防出血事故。

本发明回应了这种需求；本发明涉及用于预防或治疗血友病A或B的患者的出血事故的包含修饰的活化因子X（FXa）的药物组合物，所述修饰的FXa（GDXa）是非血栓性的，并且能够结合到组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor）（TFPI）上而不具有磷脂结合位点（phospholipid binding site）。

本发明的组合物还可用于预防或治疗存在抗-因子VIII（FVIII）或因子IX（FIX）抗体的血友病患者的出血事故。该抗体在用因子FVIII或FIX治疗后出现，或例如在获得性血友病中自发地出现。

本发明还涉及包含修饰的活化因子Xa（GDXa）的药物组合物用于预防或治疗血友病A或B的患者的出血事故的用途，所述患者具有或不具有抗-FVIII或FIX抗体（anti-FVIII or FIX antibodies）。

本发明还涉及通过施用修饰的因子Xa（GDXa）预防性治疗血友病A或B患者的出血性综合症的方法。

本发明还涉及通过施用修饰的因子Xa（GDXa）治疗血友病A或B患者的出血事故的方法。