[发明专利]他喷他多的胃肠外给药

说明书

本发明涉及一种水性药物组合物，所述组合物适于胃肠外给予他喷他多(tapentadol)或pH值为至少4.0，优选至少5.4的其生理上学可接受的盐。

他喷他多为具有双重作用模式的在中枢起作用的镇痛剂，作为μ-阿片类受体的激动剂并且作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(参考T.M. Tzschentke等人，Drugs of the future，2006，12，1053-1061)。在人类中，他喷他多对重组产生的μ-阿片类受体的亲合力是吗啡的1/18。然而，临床研究已显示他喷他多的疼痛-缓解作用仍为吗啡的1/3-1/2。仅稍微降低的镇痛功效与同时18倍降低的与重组μ-阿片类受体的亲合力表明，他喷他多的去甲肾上腺素转运体抑制性质也有助于其镇痛功效。因此，可假定他喷他多具有与纯的μ-阿片类受体激动剂类似的镇痛功效，但是具有较少与μ-阿片类受体相关的副作用。该化合物可以其游离碱形式或作为盐或溶剂合物使用。游离碱的产生例如由EP-A 693 475已知。他喷他多的剂型由现有技术已知，例如，WO 02/67651、WO 03/035053、WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO 2009/067703、WO 2009/092601和US2010-272815。

然而，含有他喷他多的那些已知的剂型不是在每一个方面都令人满意，并且需要与已知的剂型相比具有优点的药物制剂。特别是，需要适于胃肠外给予他喷他多的药物组合物。

最终产物中活性成分的稳定性是配制者主要关注的。通常，药物物质在水性介质中不如固体剂型稳定，并且重要的是适当稳定和保存液体水性制剂(例如溶液剂、混悬剂和乳剂)。这些产物中可发生酸-碱反应、酸或碱催化、氧化和还原。这些反应可由药物物质-成分相互作用、成分-成分相互作用或容器-产物相互作用产生。对于pH敏感的化合物，任何这些相互作用可改变pH并且可引起沉淀。

氧化不稳定的药物物质或维生素、精油和几乎所有脂肪和油可通过自动-氧化而被氧化。这些反应可由热量、光、过氧化物或其它不稳定的化合物或重金属(例如铜或铁)而引发。

通过使用螯合剂(例如EDTA)或其钠盐或钙盐，可使痕量金属的作用最小化。当形成(淬灭)时，通过与自由基快速反应，抗氧化剂可延缓或延迟氧化。常见的抗氧化剂包括没食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯、丁基羟基茴香醚,(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾或偏亚硫酸氢钠、丙酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和生育酚或维生素E。

除了药物制剂针对化学和物理降解的稳定以外，液体和半固体制剂(特别是多剂量单位制剂)必须通常防护免于微生物污染。与固体制剂相比，水性溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂通常给微生物(例如霉菌、酵母和细菌) (例如，铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)、大肠杆菌(E. Coli)、沙门氏菌属(Salmonella spp)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus niger))提供优良的生长培养基。在制造期间或当从多剂量单位制剂取剂量时，可出现这些微生物导致的污染。当在制剂中存在足够量的水时，出现微生物的生长。

眼用和可注射制剂通常通过高压灭菌或过滤来灭菌。然而，它们中的许多需要存在抗微生物防腐剂以在整个规定的储存期限中保持无菌条件，尤其是对于多剂量单位制剂。

当需要防腐剂时，其选择基于若干考虑，特别是使用部位，无论是内用、外用或眼用(对于进一步的细节，可参考例如，Remington，Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，2005)。

许多液体和半固体制剂(特别是多剂量单位制剂)含有对羟基苯甲酸酯作为防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(4-羟基苯甲酸丙酯)。

由于在药物制剂中赋形剂和添加剂的数量，推荐在容器上列举所有成分以降低当给予这些产品时超敏患者面临的风险。