[发明专利]作为用于治疗糖尿病的HSL抑制剂的仲-羟基环己基衍生物

说明书

本发明涉及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。

本发明提供式(I)的新化合物

其中

R¹是氢、烷基或环烷基；

R²是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷氧基或卤代环烷氧基烷基；

R³是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，或者，

其中苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、烷氧基卤代烷基和苄基氧基卤代烷基；

或其药用盐。

白脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要能量时提供能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量储存库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放受儿茶酚胺刺激并受激素类如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素调节。据信在WAT中对于甘油三酯的激素调节水解起作用的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。

导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关。肥胖或抗胰岛素的受检者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白，并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸(FFA)血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。

升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压。FFA聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)中。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制FFA供应到肝中用于TAG合成。因此，HSL抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的有益效果。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防方面的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎用药物的用途。

术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。具体的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。

术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。典型的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。具体的烷氧基烷基包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。

术语“烷氧基卤代烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替并且其中所述烷基的氢原子中的至少一个已经被卤素代替。烷氧基卤代烷基的实例包括甲氧基三氟乙基或甲氧基三氟丙基。具体的烷氧基卤代烷基是2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基。

术语“烷基”表示1至12个碳原子的、尤其是1至7个碳原子的、更特别地1至4个碳原子的一价的直链或支链的饱和烃基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。具体的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。更特别的烷基是异丙基。