[发明专利]用于治疗无症状性脑缺血和其它器官的缺血的FXII抑制剂

说明书

领域

本申请涉及无症状性脑缺血和其它器官的缺血，在接受医疗操作的患者中施用因子XII抑制剂的方法，和可用于研究无症状性脑缺血和其它器官中的缺血以及用于评估潜在疗法的动物模型。

背景

无症状性脑缺血(SBI)是脑力小的缺血性损伤的病况，其为医疗操作、特别地血管操作和外科手术的副作用。缺血还可在其它器官中发生。在医疗操作期间偶然地释放入动脉循环的任何外来或内源性材料均可导致SBI或其它器官的缺血，例如弥散性栓塞性缺血。SBI是一种异质性综合征，其中栓塞物的确切来源可能变化。例如，引起SBI或其它器官的缺血的栓塞物或微栓塞物可由不同的物质（包括气泡、油、脂肪、胆固醇、凝固的血液和/或碎片）组成。通常地，缺血性损伤是弥散性的。在SBI中，脑的区域散布微栓塞物，单个病灶难以利用常规磁共振成像(MRI)来检测。例如，在造影剂注射过程中和血管探测过程中发现有微栓塞物信号(Bendszus M和Stoll G,5Lancet Neurol.364-372,2006)。SBI内组织损伤的确切机制尚不清楚(Bendszus M和Stoll G,5Lancet Neurol.364-372,2006)。

由于损伤的弥散性质，SBI患者通常不存在如在中风中存在的局灶性明确确定的神经功能缺损。然而，行为改变、神经心理缺损和加重的血管性痴呆经常在许多大手术(例如冠状动脉旁路术、膜置换术、颈动脉内膜切除术或支架安装)后的患者中和许多重症监护室中的具有血管介入、冠状血管造影术、动脉导管线或主动脉内反搏术(intra-aortic counterpulsation)装置的患者中看到。这些症状在医疗操作后极其普遍，但极少看作与所述操作直接相关。随着日益灵敏的成像模式例如弥散加权磁共振成像(diffusion-weighted MRI，DWI)的出现，对无明显的临床症状例如瘫痪或敏感性缺乏但确实存在脑损伤的了解日益增加。

已进行手术和操作(尤其是牵涉心血管结构的那些手术和操作)的患者中高达45%产生SBI。在美国每年进行200多万次的冠状血管造影术具有11-15%的SBI风险(Bendszus M和Stoll G,5Lancet Neurol.364-372,2006)。高达26%的经历诊断性血管造影的患者，高达54%的经历颈动脉支架术的患者以及高达45%的心脏手术后的患者可患上SBI(Bendszus M和Stoll G,5Lancet Neurol.364-372,2006)。

除了认知功能衰退的风险增加、中风风险增加和日益恶化的痴呆外，SBI的临床表现还包括行为和神经心理学改变(Vermeer SE等人34Stroke1126-1129,2003；Kobayashi S等人28Stroke1932-1939,1997)。已显示SBI的存在使60-90岁的患者患痴呆的风险超过2倍，并且在神经心理学测试中导致更急剧的整体认知功能下降和恶化的行为(Vermeer SE等人34Stroke1126-1129,2003；Lopez OL等人60Arch.Neurol.1394-1399,2003)。

SBI与临床中风不同。临床中风会导致明确确定的神经功能缺损，并且通常涉及为脑供应含氧血的动脉中易损斑块的自发性破裂或归因于由心房颤动引起的心脏的血栓栓塞症。与中风相反，处于SBI风险中的患者可能不具有潜在的动脉粥样硬化疾病或者中风或血栓形成的风险因子。经历血管手术的患者可包括例如具有先天性心脏缺损的患者。因在医疗操作中引入的微栓塞物的副作用，此类在其它方面健康的患者仍然处于发生SBI的风险中(Harrison’s Principles of Internal Medicine 第16版(Kasper DL,Fauci,AS,Longo,DL,Braunwald E,Hauser SL,Jameson JL eds.,2005))。因此，可从SBI的预防性疗法或治疗受益的患者群包括经历包括与血管系统的结构接触的医疗操作的患者。