[发明专利]用作β分泌酶（BACE）抑制剂的3,4-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及作为β分泌酶抑制剂的新颖的3，4-二氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基胺衍生物，β分泌酶也称作β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本发明还涉及包括此类化合物的药物组合物、涉及制备此类化合物和组合物的方法、并且涉及此类化合物和组合物用于预防及治疗其中涉及β-分泌酶的失调的用途，这些失调如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆或与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是一种与衰老相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，例如焦虑。超过90％的罹患AD的那些病例具有散发形式的失调，而只有10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约十分之一患有AD，而年龄85岁的每两个个体中就有1个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要来自非常昂贵的协助生活机构或来自家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD是不断增长的医疗关注。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括用于改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同用于控制与这种疾病(ailment)相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。

AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由β-淀粉样蛋白1-42(Abeta1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Abeta1-42形成低聚物并且然后是原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物以及原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。预防Abeta1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的疾病改性剂(disease-modifying agent)的潜能。Abeta1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸组成。Abeta1-42的N端被β分泌酶(BACE)裂解，并且然后γ分泌酶裂解C-末端。除了Abeta1-42之外，γ分泌酶还释放为主要裂解产物的Abeta1-40，以及Abeta1-38和Abeta1-43。这些Abeta形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE抑制剂将预防Abeta1-42连同Abeta1-40、Abeta1-38和Abeta1-43的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。

发明概述

本发明涉及式(I)的化合物

或其一种互变异构体或立体异构体形式，其中

R¹、R²、R³独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基以及C_3-6环烷基；

R⁴选自下组，该组由以下各项组成：氢、C_1-3烷基、甲氧基甲基、C_3-6环烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基、同芳基(homoaryl)以及杂芳基；

X¹、X²、X³、X⁴独立地是C(R⁵)或N，其条件是其中不超过两个表示N；R⁵选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基以及C_3-6环烷基；

L是一个键或-NHCO-；

Ar是同芳基或杂芳基；

其中同芳基是苯基或用一个、两个或三个取代基取代的苯基，这个或这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、单-和多卤代-C_1-3烷基、以及单-和多卤代-C_1-3烷氧基；