[发明专利]应用于胃肠疾病的两歧双歧杆菌菌株

说明书

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迄今为止，与胃肠道功能紊乱相关和／或与不希望的胃肠炎性活性相关的疾病是广泛流行的常见疾病。两组疾病的特征在于腹痛、不适、腹胀、气胀、腹泻、便秘、消化障碍、排便急迫和／或排便次数减少和／或增加、不完全排空感和／或其组合，从而导致患病者的整体健康显著下降。特别是，对于肠易激综合征(IBS)，仍然缺乏有效的治疗(Brenner和Chey，2009)。几种用于IBS的药物由于对健康的不利影响已被撤回或受到限制。此外，目前的疗法主要是针对单一症状而不是在整体上缓解IBS和改善生活质量(QoL)。

普遍认为，与胃肠道功能紊乱相关的疾病，如IBS或炎性肠病，伴随有(i)肠道菌群失衡(Kassinen等人，2007)和／或(ii)胃肠道的肠屏障功能障碍(Marshall等，2004)。据认为这导致胃肠道中益生菌如双歧杆菌(Bifidobacteria)的减少。另外，据信功能障碍的肠屏障导致不希望的兼性病原性细菌进入粘膜，这随后可导致胃肠炎性活性。最近的研究提出，这种炎症引发典型的IBS症状，如肠的疼痛、运动及功能紊乱。

肠道菌群失衡的特征主要在于人类来源的非致病微生物如双歧杆菌的数目减少，而兼性致病微生物如肠杆菌(Enterobacteria)的数目增加(Jian-Min等人，2004)。据认为这种失衡导致受影响者的气态化合物和短链脂肪酸的产生增加、运动性障碍、胃肠胀气及疼痛。因此，为使肠道菌群恢复平衡，益生菌成为焦点。据推测，益生菌借助于竞争性抑制对免疫功能具有有益的影响，并且可能通过改善肠微生物平衡而有利地影响宿主。包含非致病性人类来源的益生菌的“益生菌剂”已被定义为在以一定的数目摄取时发挥超出固有的基本营养的健康效应的活微生物食品和药物。各种微生物的混合物，特别是乳杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)的种，在传统上用于发酵的乳制品或药物以促进健康。

已经对该问题进行了许多研究，但是，由于肠道菌群失衡只是事情的一个方面，大多数只是致力于向胃肠道递送益生菌剂的疗法未成功地用于缓解患有胃肠道功能障碍的患者的所有症状是毫不奇怪的。例如，IBS根据Rome III标准进行诊断，该标准基本上是：在具有至少开始于6个月前的症状的最后三个月期间，每个月至少3天腹痛或不适，并结合至少两个以下标准：(a)通过排便缓解，(b)开始时伴有大便频率改变，或(c)大便稠度改变，并常伴有气胀或腹胀及排便困难，即便秘和／或腹泻。伴随着这些症状，患者可能遭受社会功能和个人功能的损害和生活质量下降。然而，即使诸如疼痛／不适、腹胀／气胀、急迫等症状大部分消除，患者与整体健康相关的生活质量(QoL)的改善也是非常希望的。迄今为止，所提供的治疗，包括益生菌剂等等，均不能同时改善疼痛／不适、腹胀／气胀和消化失调等症状以及改善生活质量。

在这方面，必须考虑胃肠道功能紊乱发展的第二个重要方面，这涉及到胃肠道的肠屏障功能障碍，其特征在于其通透性的增加。在这方面的一个非常流行的理论是，肠和全身免疫系统两者的扰动使得致病微生物-在肠道菌群失衡的情况下其可能占主导地位-通过屏障并穿透粘膜，从而引起炎症反应。基于这一假设，已经进行了几项研究，它们集中于治疗和减轻炎症反应及其对胃肠道的影响。例如，EP1141235描述了应用于营养补充剂和药物中的婴儿长双歧杆菌(B.infantis)菌株UCC35624，其通过降低IL-8水平(Whorwell等人，2006)和使IL-10／IL-12比率标准化(O′Mahony等人，2005)而显示出在宿主中刺激抗炎性反应的强烈能力。据称这种能力可能是婴儿长双歧杆菌菌株UCC35624具有对IBS和炎性肠病的症状的效果的主要原因。然而，不同的来源对婴儿长双歧杆菌的效果是否能归因于直接的抗炎性质提出了质疑。此外，虽然唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)在体外和在小鼠模型中也显示出强抗炎效应-与婴儿长双歧杆菌相当，但是它并没有在减轻IBS及其症状方面显示出显著的效果。