[发明专利]APEX1作为慢性阻塞性肺病（COPD）的标志物

说明书

发明领域

本发明涉及一种帮助评估慢性阻塞性肺病（=COPD）的体外方法。它公开蛋白质APEX1作为COPD标志物的用途。而且，它尤其涉及一种用于自衍生自个体的样品评估COPD的方法，其通过在体外测量所述样品中的蛋白质APEX1来进行。

发明背景

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种特征在于慢性炎症和不可逆气流阻塞及比正常要快的肺功能参数FEV1下降的疾病。这导致出入肺的气流受限，引起呼吸短促。该疾病具有两个主要的病理方面，即慢性支气管炎（特征在于来自导引气道的粘液分泌过多）和肺气肿（特征在于肺泡中的破坏性变化）。在临床实践中，COPD通过它在肺功能测试上的特征性低气流来定义（Nathell,L.,et al.,Respiratory Research8(2007)89）。与哮喘形成对比，这种限制可逆性较差且通常随时间变得日益更差。

COPD排在1990年全世界死亡主导原因的第六位。由于许多国家的人口统计学变化和吸烟率的升高，预计它到2030年成为全世界死亡主导原因的第四位（Mathers,C.D.,et al.,PLoS Med.3(2006)e442）。COPD是美国死亡主导原因的第4位，而且COPD在2007年在美国在卫生保健花费和生产力损失方面的经济负担是426亿美元。

COPD是由有害颗粒或气体引起的，最常见来自吸烟，它在肺中触发异常炎症应答（Rabe,K.F.,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.176(2007)532-555及Hogg,J.C.,et al.,N.Engl.J.Med.350(2004)2645-2653）。更大气道中的炎症应答称作慢性支气管炎，当人们经常咳出痰时在临床上做出它的诊断。在肺泡中，炎症应答引起对肺组织的破坏，即称作肺气肿的过程。COPD的天然过程特征在于症状的偶尔突然恶化（称作急性加重），其大多数由感染或空气污染引起。

COPD的许多症状由其它呼吸疾病（诸如哮喘、支气管炎、肺纤维化和结核）分享。COPD诊断的当前黄金标准要求肺功能测试（肺活量测定法），这是一种费时且昂贵的规程，只能由专科肺内科医师实施。例如，肺活量测定法测试高度依赖于患者合作和努力，而且在正常情况下重复至少三次来确保再现性。

慢性支气管炎可以通过询问患者他们是否具有“排痰性咳嗽”（即产生痰的咳嗽）来诊断。

哮喘与COPD的区别在于它的致病和治疗应答，而且因此应当认定为一种不同的临床实体。然而，一些哮喘患者发生可逆性较差的气流限制，这当前与COPD患者不可辨别，但是出于实用目的作为哮喘来治疗。哮喘和COPD在一般群体中的高流行程度导致这两种疾病实体在许多个体中共存。这表征为显著的气流限制和对支气管扩张剂的较大响应。在这些患者中，一秒钟用力呼气体积（FEV1）没有回到正常且常常随时间恶化。

已知哮喘患者中的CRP血清水平与正常对照相比显著更高（Fujita,M.,et al.,Ann.Allergy Asthma Immunol.99(2007)48-53）。CRP响应多种传染性和炎性状况而升高，因此它不是COPD特异性的（Donaldson,G.C.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.175(2007)209-210）。因此，CRP没有达到关于对COPD筛选工具要求的诊断精确性的标准。

当前的COPD检测方法（即肺活量测定法）看来不适合用作一般筛选工具。肺活量测定法非常昂贵、费时且是卫生保健系统对筛选大量受试者中的一般和广泛使用负担不了的。而且，它的结果强烈依赖于患者的服从。

本领域中描述了在COPD中也观察到肺的多个部分中嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞（具体是CD8+）的增多，这些与气流限制的程度有关（Saetta,M.,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157(1998)822-826）。一些患者中可以有嗜酸性粒细胞的增多，特别是加重期间（Saetta,M.,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.150(1994)1646-1652及Saetta,M.,et al.,Clin.Exp.Allergy26(1996)766-774）。这些炎症细胞能够释放多种细胞因子和炎症介导物，最值得注意的是白三烯-4、白介素-8和TNF-α。这种炎症样式与在支气管哮喘患者中看到的显著不同。炎症变化可持续到戒烟之后。不知道解释这种炎症应答在刺激性事件缺失下的永存性的机制。