[发明专利]β-肾上腺素能反向激动剂用于戒烟的用途

说明书

交叉引用

本申请要求R.A.Bond等2011年1月10日提交的题为“β-肾上腺素能反向激动剂在戒烟中的用途”（Use of Beta-Adrenergic Inverse Agonists for Smoking Cessation）的美国临时专利申请系列号61/431,308的优先权，所述临时专利申请的内容在此以其全文引为参考。

背景技术

本发明涉及新的方法和组合物，其利用β-肾上腺素能反向激动剂来戒烟，特别是控制或阻止与戒烟相关的身体和生理症状群：包括但不限于在全科医生或专科医生管理下试图戒烟的个体中发生的犯瘾、震颤、咳嗽、产痰性咳嗽和粘液分泌过多。具体来说，本发明涉及组合物和方法，其提供选择性或非选择性β₂-肾上腺素能反向激动剂的长期给药作为协助戒烟的治疗。

吸烟的健康危害已被充分证明。与烟草相关的疾病属于全世界致死人数最多的疾病，并且在大多数工业化国家被称为是过早死亡的主要原因之一。在美国，据估计每年约500,000例死亡可归因于与吸烟相关的疾病。最近的研究估计，多达三分之一的中国男性人口由于吸烟而具有显著缩短的寿命。据计算，男性和女性吸烟者由于吸烟分别损失平均13.2和14.5年的寿命。

已经与吸烟相关联的疾病和病症包括肺癌、心脏病、循环系统疾病例如伯格氏病、肺气肿、慢性阻塞性肺病和血管狭窄。此外，现在怀疑吸烟是阿兹海默氏病和许多其他疾病的风险因子。

此外，即使对于非吸烟者来说，由于二手烟，吸烟也引起显著健康风险。此外，对于经常吸烟者来说，吸烟可能是显著的经济负担；香烟的成本在近年中极大增加，部分是由增税造成的。

许多现时吸烟者渴望戒除。然而，对于许多吸烟者来说，戒烟极其困难。吸烟者可能尝试依靠自身、使用非处方产品和技术戒烟，或在包括药物疗法以及教育、支持、强化和跟踪的计划中戒烟。出于多种原因，即使在最好计划的帮助下，失败率也很高。烟草中存在的尼古丁是极其成瘾的。在低浓度下，尼古丁起到刺激剂作用，并且是造成吸烟的依赖性形成性质的主要因素。根据美国心脏联合会（American Heart Association）的说法，尼古丁成瘾是最难打破的成瘾之一，决定烟草成瘾的药理学和行为学特征与决定非法滥用药物例如可卡因、海洛因和安非他命类成瘾的药理学和行为学特征类似。

当吸烟者视图戒烟时，他或她常常遇到与非法滥用药物例如可卡因或海洛因的使用者所遇到的戒断症状类似的戒断症状。这些戒断症状包括生理和心理两种症状，包括但不限于犯瘾、震颤、焦虑不安、疲惫、咳嗽和胸痛。目前批准的用于戒烟的药物包括减轻尼古丁替代效应的尼古丁替代品，以及针对戒烟的心理症状的抗焦虑药例如伐仑克林或安非他酮。然而，目前批准的药物都不针对与戒烟相关的生理和解剖学变化。正如下面详细描述的，主要身体症状之一是粘液分泌过多和咳嗽，其可能极为令人不适并令试图戒烟的吸烟者烦恼。

目前有许多戒烟辅助物可用；然而，这些戒烟辅助物具有高失败率，可能具有显著副作用，并且在某些情形中不帮助戒断尼古丁成瘾。例如，尼古丁替代品作为单一疗法或组合疗法具有高失败率。

来自于上皮的粘液分泌是一项重要功能，并发生在鼻和气道中。粘液提供重要的保护功能，例如防止干燥和捕获外来颗粒。正常的气道上皮功能需要粘膜纤毛清除，其中分泌在气道上皮表面上的粘液被摆动的纤毛连续地移动到气道上方，从而除去任何外来物体。粘膜纤毛清除的缺乏可能由各种破坏引起，例如上皮纤毛摆动故障、缺乏具纤毛的上皮、极少到没有粘液分泌或粘液分泌过多，或它们的组合。最重要的是，气道上皮可能经历产生和分泌粘液的杯形细胞的可逆表型改变。粘液分泌过多作为过敏症、病毒、细菌或真菌感染、哮喘、囊性纤维化或COPD的结果而发生。正如上面指出的，它也作为试图戒烟的结果发生在个体中。

咳嗽的身体机制起到将粘液从气道通路中驱除的作用（参见例如《呼吸护理基础》（Foundations of Respiratory Care），Pierson和Kacmarek主编，(1992)Churchill Livingstone Inc.New York,N.Y.；《Harrison内科学基础》（Harrison′s Principles of Internal Medicine），Fauci等主编，(1997)第14版，McGraw Hill,New York,N.Y.）。