[发明专利]增加平均红细胞体积的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗血红蛋白生成不足的方法及化合物。提供了用于增加平均红细胞体积的方法及化合物。提供了用于治疗小红细胞症的方法及化合物，以及用于治疗小红细胞性贫血的方法及化合物。

背景技术

对人类个体(subject)贫血症的有效治疗需要能克服拮抗红细胞（RBC）产生的病理生理应激的协调性反应，从而产生能够长久维持的足够数量的正常RBC。贫血通常源于任何对肾脏或骨髓功能的攻击，因为这些器官分别是新RBC的基本信号和产生位置。因此，患有肾脏功能障碍如慢性肾脏病的患者，通常患有贫血，其严重性随着障碍程度而加重。炎症反应或感染也能导致或进一步拮抗贫血，因身体将铁隔离于储存位置，导致铁不能用于生成血红蛋白。

红细胞生成刺激剂（ESAs）当前用于治疗人类患者的贫血。最常用的ESAs是重组人红细胞生成素(rhEPO)，如怡泼津(Epogen)和安然爱斯普（Aranesp）（安进公司，加利福尼亚州千橡树市；Amgen,Thousand Oaks,CA)。尽管红细胞生成刺激剂用于治疗贫血已有二十多年，这类药剂在治疗某些血红蛋白生成不足症时是无效的。血红蛋白生成不足通常与用于生成红细胞的铁可利用性不足有关，而且会导致所生成的红细胞平均红细胞体积（MCV）低于正常值范围。

平均红细胞体积（MCV）是对患者循环系统中成熟RBC平均体积的测定。低MCV意味着用于制造RBC的铁不足，而且通常由ESAs治疗所导致。MCV提供便利的有效红细胞生成测量，以便调整和监控疗法以达到对贫血病人治疗效果的最大化。一种可将MCV提高至正常水平并长久保持其于正常指标的治疗剂对有效治疗贫血是令人期待的。

因此，人们需要治疗血红蛋白生成不足和将平均红细胞体积增加至正常值范围内的有效方法。还存在对小红细胞症和小红细胞性贫血有效治疗的需求。本发明针对该需求提供了这样的方法及化合物。

发明概述

在不同实施方案中，本发明提供了增加人类个体MCV的方法，所述方法包括给个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。个体可为有增加MCV需求的任何个体，例如MCV低于正常水平的个体。在具体的实施方案中，开始治疗之前，个体MCV值低于80fL，特别地，低于75fL，更特别地，低于70fL。在其他实施方案中，个体的MCV处于80fL至100fL之间，治疗将MCV维持在正常范围内同时增加了血红蛋白水平。在不同实施方案中，个体MCV增加至或维持于约80fL至约100fL之间。

在一些实施方案中，每周两次(BIW)给个体施用化合物；在另一些实施方案中，每周三次(TIW)给个体施用化合物，在另一些实施方案中，每周一次(QW)给个体施用化合物。在不同的实施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用，或QW施用，剂量为每千克个体体重约2mg(mg/kg)化合物，特别地为1.5mg/kg，更特别地为1mg/kg。在其他实施方案中，化合物隔日BIW或TIW施用，或QW施用，对于成人个体绝对剂量约20-400mg，更特别地为50-100mg。在优选实施方案中，施用化合物时不施用补充性静脉铁剂（IV iron）。在其他实施方案中，施用化合物时口服铁补充剂。

在不同实施方案中，化合物用于治疗任何MCV低于正常水平、或是有增加MCV需求的人类个体，尤其是用于患有肾脏功能障碍的个体。在不同实施方案中，MCV低于正常水平或是有增加MCV需求的个体患有慢性肾脏病，尤其是患有第三期或第四期慢性肾脏病。在不同实施方案中，个体患有第五期慢性肾脏病或终末期肾脏病。在一些实施方案中，个体不在接受透析。在另一些实施方案中，个体在接受稳定的维持性血液透析。在具体的实施方案中，个体接受过至少四个月的稳定的维持性血液透析。在一些实施方案中，个体在接受腹膜透析。

基于本发明的公开，本领域技术人员会很容易实现这些和其他实施方案，而且所有这些实施方案都被明确地考虑。

本发明每个限定都可包含本发明的不同实施方案。因此，预期涉及本发明任一要素或要素组合的每个限定，都可包含在本发明各个方面中。本发明的应用不受限于附图图解或下文描述所示的构成和组件排列的细节。本发明能用于其他实施方案中，或以不同方式实践或实施。而且，此处使用的词组和术语是用于描述而不应视为限定。文中所使用的“包括”、“包含”或“具有”、“含有”或“涉及”，以及其他类似变形，旨在包含下文中列出的项目及等效物以及其他项目。

附图说明

图1示出了本发明的方法提高患有终末期肾脏病的人类个体中平均红细胞体积的数据。