[发明专利]用于治疗或预防与高组胺水平相关的涉及疼痛增加的疾病的含二胺氧化酶的局部组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含二胺氧化酶（DAO）的局部药物组合物、化妆品组合物或护肤品组合物，所述组合物用于治疗或预防与血液中高水平组胺相关的涉及疼痛增加的疾病和病理状况，尤其是用于治疗或预防偏头痛（migraine）、纤维肌痛（fibromyalgia）、脊椎炎（spondylitis）和肌肉挛缩（muscle contractures）。 

背景技术

组胺[2-(4-咪唑基)-乙基胺]在许多生物学过程中是重要的介质，所述生物学过程包括发炎、胃酸分泌、神经调节和免疫功能调节。由于组胺强大的药理学活性，即使在非常低的浓度下，仍必需小心调节组胺的合成、转运、储存、释放和降解，从而避免不希望的反应。高浓度的游离循环组胺引发不良效果，例如头痛、鼻塞或鼻溢、呼吸道阻塞、心动过速、胃肠道疾病、眼睑肿胀、皮肤红斑、低血压、支气管痉挛（bronchospasms）等。 

组胺由人体产生并以非活化形式储存于肥大细胞和嗜碱性白细胞的异染颗粒——可供立即释放的场所——中。组胺的最高浓度在肺中测得。在组胺释放后，其成为许多生理学过程和病理学过程中的特别有效的介质，通常还通过与细胞因子相互作用进行。 

组胺还可以从外部进入人体，因为其通过食品加工期间的微生物作用产生，从而在许多发酵食品和饮料，例如，乳酪、酒、罐头鱼和泡菜中大量存在。 

除了富含组胺的食品，认为许多食品（例如柑橘属食品）也能够从组织肥大细胞中直接释放组胺，尽管这些食品自身可能仅含有少量的组胺。 

组胺通过氨基酸L-组氨酸在酶组氨酸脱羧酶（HDC）催化的反应中脱羧形成。在哺乳动物中组胺失活的主要途径是通过组胺-N-甲基转移酶（NMT）催化咪唑环甲基化以产生N-甲基组胺；和通过二胺氧化酶 （DAO）催化使伯氨基氧化脱氨以产生咪唑乙醛。 

两种降解途径对于身体均是必要的：DAO消除例如通过饮食在肠道中吸收的组胺，而NMT控制神经系统中组胺能信号的传输。 

DAO的主要功能为防止通过饮食摄取的组胺从肠到达血流中。 

除了组胺，DAO可以降解其他生物胺，例如，腐胺、亚精胺和尸胺（cadaverine）。DAO的分子量为约182kDa并且其碳水化合物的比例为11%。DAO属于含有铜并且催化伯胺的氧化脱氨以产生醛、氨和过氧化氢的氨基氧化酶类。DAO使用分子氧以使组胺氧化脱氨形成咪唑乙醛、氨和过氧化氢。 

DAO主要存在于小肠、肝、肾和血液白细胞中。怀孕妇女的血液DAO水平比未怀孕妇女的高约500至1000倍，这是因为在怀孕妇女体内，胎盘内也会形成DAO。组胺在人体中持续生成并通过肠途径排出，当组胺通过肠粘膜时，其被存在于肠粘膜中的DAO降解。 

DAO是一种敏感酶，不同的药剂以及不同的物质均可对其产生抑制作用，所述不同的物质例如其他生物胺、醇及其降解产物、醛。 

1973年的专利FR2215944和1970年的专利FR2101095公开了含有从人胎盘获得的DAO的药物组合物，该药物组合物用于治疗过敏性疾病。 

1983年的专利EP132674公开了在分子氧存在下，通过使用氨基氧化酶酶、尤其是从黑曲霉（Aspergillus niger）生物中获得的DAO，从具有高浓度游离胺的可食用物质中酶法分离游离胺的方法，所述可食用物质如巧克力、乳酪（尤其是凝乳酪）、意大利腊肠、酒和酵母提取物。现认为，某些食品中这些游离胺的存在是引起偏头痛的原因。 

1985年的专利US4725540公开了由产生DAO的微生物制备DAO的方法，从而使产生的DAO能将组胺降解至pH为中性至约4，所述微生物例如克鲁斯假丝酵母（Candida crusei）或在营养培养基中产生乳酸的细菌。 

2001年的专利申请WO02/43745公开了植物来源的DAO用于治疗 组胺介导的疾病的全身性用途，尤其是用于治疗一般过敏和特定过敏反应的全身性用途。该申请还公开了包含DAO作为有效成分的药物组合物，以及相应的剂量和给药方案。在该文件中公开的组合物是可注射的，并且该文件没有考虑局部组合物或者其用于治疗偏头痛或其它疼痛病症（例如纤维肌痛、脊椎炎和肌肉挛缩）的用途。