[发明专利]诱发自噬的化合物及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年3月23日提交的美国临时申请号61/466,479和于2012年3月15日提交的美国非临时申请号13/420,628的优先权，并且所述申请的公开内容通过引用结合于本文中。

技术领域

本发明涉及包含诱发自噬的化合物的组合物。具体地，本发明涉及包含用于通过诱发自噬来降解神经系统中的异常蛋白沉积物的诱发自噬的化合物的组合物，以及相关的治疗方法，诸如治疗与异常蛋白聚集和/或沉积相关的神经变性疾病和癌症。

背景技术

巨自噬(Macroautophagy)，在本文中称为自噬(autophagy)，是一种用于胞浆内容物的细胞降解和再利用以维持细胞内环境稳定的高度保守的生理过程。自噬底物通常是细胞器、长寿命蛋白和聚集倾向(aggregate-prone)蛋白。由于其清除胞浆内容物的功能性，此高度保守的过程已经显示是治疗以形成细胞内聚集物为特征的疾病(诸如大脑衰老和神经变性)的有希望的方式。自噬途径的功能障碍是引起许多癌症的原因。

聚集倾向蛋白相关的疾病(aggregate-prone disorder)的特征在于在特定组织中形成细胞内聚集物。例如：神经变性疾病与大脑的受累区域中异常蛋白聚集物的积累有关。导致疾病的聚集倾向蛋白的一个例子是α-突触核蛋白(α-syn)。由于α-syn基因座位的重复或三体化引起的α-syn的过表达已经显示会导致家族型帕金森病(PD)。α-syn的点突变(A53T和A30P)增加其聚集倾向，也引起家族型PD的早期发作。而且，已经发现转基因小鼠以及转基因苍蝇中野生型(WT)和突变型α-syn的过表达导致具有多巴胺能神经元损失和胞质内包涵体的进行性运动缺陷。一般认为α-syn寡聚体(其是原纤维聚集物的中间体)的积累或包涵体形成是有毒性的并且会导致神经元直接死亡。这些发现表明α-syn是用于治疗PD和其他突触核蛋白病的有价值治疗靶标。

聚集倾向蛋白相关的疾病的其他实例包括阿尔茨海默病;亨廷顿病;脊髓小脑性共济失调1、2、3、6、7和17型;脊髓小脑性肌萎缩(spinobullar muscular atrophy);齿状核红核-苍白球丘脑下部核萎缩(dentatorubral-palli-doluysian atrophy);由神经元蛋白tau的突变导致的不同形式的痴呆;由超氧化物歧化酶1(SOD1)的突变导致的各种形式的运动神经元疾病以及由外周髓鞘蛋白22(PMP22)的突变导致的各种形式的周围神经病。

除α-syn以外，充分确定类似寡聚α-syn的其他大的致病蛋白聚集物,tau和突变型舞蹈病蛋白(mutant huntingtin),也极大地依赖于自噬途径进行清除，因为它们不能通过蛋白酶体的狭窄核心进行降解。此外,最近使用缺少自噬相关基因atg5或atg7的突变型小鼠的报道表明：基础的自噬作用在神经元功能中具有重要的作用。

某些细菌和病毒感染也可以通过上调自噬作用来治疗，因为病原体可以被自噬体吞噬并转移至溶酶体进行降解。例如：结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）；A族链球菌和I型单纯疱疹病毒。

在本领域中已经对激活自噬用于治疗诸如治疗神经变性疾病和癌症的方式进行了探索。例如：Bradner等人(WO2008/122038)公开了多种自噬调节剂，例如用于治疗或预防神经变性疾病、增生性疾病以及传染病的具有双吲哚基马来酰亚胺核心的化合物;Rubinsztein等人(US20070155771)描述了使用雷帕霉素通过刺激自噬活性用于治疗以细胞内蛋白聚集物形成为特征的病症，以及Yuan等人(US2010/0267704)公开了使用诱导自噬的化合物包括洛哌丁胺、胺碘酮、尼古地平、匹莫齐特的治疗作用。

然而，目前在哺乳动物大脑中上调自噬作用的小分子诸如雷帕霉素,是特异性mTOR抑制剂。在从酵母至人的生物体中，除自噬作用以外，已知TOR蛋白还控制数个细胞过程。因此，这些mTOR依赖性小分子自噬诱导物的长期使用可能导致并发症。此外，还已知在中枢神经系统中的自噬与在非神经元细胞中的自噬受到不同的调控，并且其在神经元细胞中的诱导显示比与在非神经元细胞中的诱导更难。这些经典的自噬诱导物不能诱导小鼠大脑皮质中的自噬或仅在神经元中诱导轻度的自噬。