[发明专利]4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法。更具体而言，本发明涉及其中5-氟取代基是在方法方案早期通过卤素交换引入的4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法。

背景技术

美国专利6,297,197B1特别地描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(烷氧基或芳基氧基)吡啶-2-甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。美国专利6,784,137B2和7,314,849B2特别地描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(芳基)吡啶-2-甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。美国专利7,432,227B2特别地描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(烷基)吡啶-2-甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。这些专利中每个都描述了通过使得相应的5-(未取代的)吡啶-2-甲酸酯与1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)的氟化来制造4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯起始物质。不必依赖于用昂贵的氟化剂如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)对吡啶-2-甲酸酯的5-位进行直接氟化对生成4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯而言将会是有利的。

发明内容

本发明涉及从3,4,5,6-四氯吡啶-2-甲腈制备4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法。更具体而言，本发明涉及式I的4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

其中

R表示C₁-C₄烷基、环丙基、C₂-C₄烯基或苯基，所述苯基被1至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷氧基；

R¹表示C₁-C₁₂烷基或者未取代的或取代的C₇-C₁₁芳基烷基；

其包括下列步骤：

a)用氟离子源氟化3,4,5,6-四氯吡啶-2-甲腈(式A)

以生成3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)

b)用氨胺化3-氯-4,5,6-三氟-吡啶-2-甲腈(式B)以生成4-氨基-3-氯-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)

c)用溴化氢(HBr)、氯化氢(HCl)或碘化氢(HI)交换4-氨基-3-氯-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)的6-位的氟取代基并水解腈以生成式D的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺

其中L是Br、Cl或I；

d)用强酸和醇(R¹OH)酯化式D的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺以生成式E的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯

其中L和R¹如先前所定义；和

e)将式E的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或烯基金属化合物在过渡金属催化剂存在下偶联以生成式I的4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式F为：

R-Met           F

其中R如先前所定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³彼此独立地是氢、C₁-C₄烷基或一起形成亚乙基或亚丙基。

a)到e)的步骤典型地如方案I中所描述的进行。

方案I

本发明的另一个方面是本方法过程中生成的新型中间体，即，下式的化合物：

a)