[发明专利]作为促动力药的5-HT4受体激动剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗人体的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]-氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氢化-2H-吡喃-4-甲酸（下文称为“化合物A”）。具体而言，本发明涉及一种在治疗胃肠疾病或者预防或延缓胃肠疾病的发作或发展方面有用的具有选择性5-HT4受体激动性的化合物A。

本发明还涉及一种用于治疗胃肠疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。本发明涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的胃肠疾病的方法，所述方法包括将化合物A或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。本发明还涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的胃肠疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐给药于有需要的包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。

背景技术

通常，人们发现5-HT4受体激动剂在治疗下列多种疾病方面有用，所述疾病例如胃食管反流疾病（GERD）、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、机能性消化不良（FD）、肠易激综合症（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病（AD）、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病（例如，心力衰竭和心律失常）以及呼吸暂停综合症（参见，NPL1、NPL2、NPL3、NPL4、NPL5、NPL6和NPL7）。

显然，具有5-HT4受体激动活性的药物作为促动力药起作用。然而，5-HT4激动剂也已表现出在上胃肠道和下胃肠道中的组织特异性活性，所述5-HT4激动剂例如，西沙必利、莫沙必利、普卢卡必利和替加色罗。也就是说，莫沙必利和西沙必利选择性促进上胃肠（GI）的运动性而不是下GI运动性，因此，所述莫沙必利和西沙必利作为促动力药销售。

另一方面，普卢卡必利（NPL8）和替加色罗（NPL9）促进下GI的运动性，因此，所述普卢卡必利（NPL8）和替加色罗（NPL9）在临床上用于治疗便秘和/或便秘型IBS（C-IBS）。此外，普卢卡必利（NPL8）已表现出选择性刺激健康人体中的结肠运输而不改变胃排空或小肠运输（NPL10）。

此外，正在研制的velusetrag（TD-5108）（NPL11）和奈莫必利（naronapride）（ATI-7505）（NPL12）落入治疗便秘的药物类别中。

在内侧靠前的位置中，大多数患有功能性肠病的患者通常具有影响上GI道和下GI道的重叠的症状。实际上，通常观察到IBS与GERD有关。不幸的是，没有具有相同程度的上GI运动性和下GI运动性这两者的药物。因此，许多患有GI疾病的患者非常期望这样一种以单一给药的方式表现出对上GI运动性和下GI运动性均有刺激性影响的理想的药物。

为了解决上述问题，本发明的发明人已发现具有5-HT4激动性的化合物A在相同剂量条件下对窦（上）运动性和结肠（下）运动性均发挥刺激性影响。因此，本发明涉及明显地表现出以相同程度刺激性影响上GI运动性和下GI运动性这两者的化合物的第一实例。此外，化合物A对GI运动性的影响比本发明描述的实施例中所示的那些其他5-HT4激动剂大得多（大于100倍）。这些特性表明对于患有功能性便秘和具有上GI症状的C-IBS（例如，消化不良或胃灼热）的患者而言，化合物A是有价值的且可行的其他促动力药的替代物。

引用文献列表

非专利文献

非专利文献1：Bockaert J.等人，TiPs13；141-45，1992

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