[发明专利]抗凝血剂解毒剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其是抗凝血疗法的领域。

现有技术

抗凝血剂为预防血液凝固的物质；即，抗凝血剂可以使血液停止凝固。抗凝血剂广泛用作治疗人血栓性疾病的药物，例如在易感者中预防原发性及继发性深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞及中风。

一类重要的口服抗凝血剂通过拮抗维生素K的作用而起作用，例如包括华法林在内的香豆素类。第二类化合物通过辅因子间接抑制凝血，例如抗凝血酶III或肝素辅因子II。此包括数种低分子量的肝素产物，其通过抗凝血酶III主要催化抑制Xa因子(以及针对凝血酶的程度较小)(贝米肝素(bemiparin)、舍托肝素(certoparin)、达替肝素(dalteparin)、依诺肝素(enoxaparin)、那屈肝素(nadroparin)、帕肝素(parnaparin)、瑞肝素(reviparin)、亭扎肝素(tinzaparin)，小链寡糖(磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux))通过抗凝血酶III仅抑制Xa因子。类肝素(达那肝素(danaparoid)、舒洛地特(sulodexide)、硫酸皮肤素(dermatan sulfate))通过两种辅因子起作用，且抑制Xa因子及凝血酶两者。第三类则为凝血的直接抑制剂。直接Xa因子抑制剂包括阿哌沙班(apixaban)、伊度沙班(edoxaban)、奥米沙班(otamixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)，且直接凝血酶抑制剂包括二价水蛭素(比伐卢定(bivalirudin)、来匹卢定(lepirudin)、地西卢定(desirudin))以及单价化合物阿加曲班(argatroban)及达比加群(dabigatran)。

由于血液凝固为停止出血的生物机制，因此抗凝血疗法的副作用是可能发生不期望的出血事件。因此需要提供一种能够阻止所述抗凝血剂相关的出血事件发生的解毒剂(antidote)(Zikria及Ansell，Current Opinion in Hematology2009,16(5)：347-356)。一种实现此目标的方法为在给药抗凝血剂后中和患者体内所存在的抗凝血剂化合物活性。

目前可使用的抗凝血剂解毒剂为鱼精蛋白(用于中和肝素)及维生素K(用于中和类似华法林的维生素K拮抗剂)。对于罹患严重创伤及严重出血且接受低分子量肝素治疗的患者而言，新鲜冷冻血浆及重组因子VIIa也可作为非特异性解毒剂使用(Lauritzen B.等人，Blood，2005，607A-608A)。也有报导指出鱼精蛋白片段(美国专利第6,624,141号)及小合成肽(美国专利第6,200,955号)作为肝素或低分子量肝素解毒剂；且凝血酶突变蛋白(美国专利第6,060,300号)可用作凝血酶抑制剂的解毒剂。已有报导指出凝血酶原中间体及衍生物可用作水蛭素及合成凝血酶抑制剂解毒剂(美国专利第5,817,309号及第6,086,871号)。对于Xa因子直接抑制剂而言，已有报导指出失活Xa因子类似物可用作解毒剂(WO2009042962)。此外，重组VIIa因子已经用于逆转抗凝血酶III依赖性Xa因子之间接抑制剂(例如磺达肝素及艾卓肝素)的效应(Bijsterveld NR等人，Circulation,2002,106:2550-2554；Bijsterveld NR等人，British J.of Haematology,2004(124)：653-658)。有关抗凝血剂逆转的方法的综述提供于Schulman及Bijsterveld，Transfusion Medicine Reviews2007：21(1),37-48中。

国际专利申请案WO2011089183公开可结合及中和达比加群活性的抗体。

对于抗凝血疗法提供改良的解毒剂存在需求，且具体地，为针对类似达比加群的直接凝血酶抑制剂提供解毒剂，该特异性解毒剂至今尚无人公开。

发明概述

在一个方面中，本发明涉及一种能够中和抗凝血剂的活性的抗体分子。

在另一方面中，该抗体分子针对抗凝血剂具有结合特异性。

在另一方面中，该抗凝血剂为一种直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂或维生素K拮抗剂。