[发明专利]生产具有高堆积密度和良好流动性的纤维素衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生产微粒纤维素衍生物的方法，以及涉及一种具有良好流动性和任选高起始溶解温度的微粒纤维素衍生物。

背景技术

纤维素衍生物在工业上非常重要，并且用于多种技术领域和多种不同终端应用中，例如个人护理或制药工业，农业应用和建筑或石油工业。它们的制备、性质和应用描述于例如Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版，（1986年），第A5卷，第461-488页，VCHVerlagsgesellschaft，Weinheim或在“Methoden der organischen Chemie”（有机化学方法）”，第4版（1987），第E20卷，Makromolekulare Stoffe，部分第3卷，第2048-2076页，Georg Thieme Verlag，Stuttgart中。

已经发现水溶性纤维素衍生物具有广泛用途。这些水溶性纤维素衍生物可以方便地作为微粒干燥材料，然后再溶于水中用于该水溶性纤维素衍生物所需的最终用途。不幸地是，一些水溶性纤维素衍生物难以溶解于水中，这是由于第一颗粒与水接触立即溶胀并彼此粘合在一起，形成胶状屏障从而屏蔽剩余颗粒进行水合作用。水溶性纤维素衍生物的上述凝胶阻隔性能对于水溶性纤维素衍生物的这些应用是一个值得注意的缺点，该水溶性纤维素衍生物包括微粒水溶性纤维素衍生物的溶液例如在含水体系中的纤维素醚。该凝胶阻隔性能作为“块”成型是可见的，其需要很长的时间完成溶解。为了克服该凝胶阻隔性能或形成块，将纤维素衍生物分散在热水中，通常高于约80℃。在搅拌期间，将分散体冷却，则出现纤维素衍生物溶解。在特定温度下，该纤维素衍生物开始溶解并增加粘度。描述溶解性能的特性温度是起始溶解温度，且可以达到最大溶解速率的温度。该所谓的热/冷水溶解技术运用了水溶性纤维素衍生物例如纤维素醚通常不溶于热水但是可溶于冷水的事实，其取决于取代的类型和程度。不幸地是，该热/冷水溶解技术对于必须制备纤维素衍生物水溶液来说相当耗时。由于将该纤维素衍生物溶于水中需要对该水溶性纤维素衍生物的热分散体进行较少的冷却，因此非常需要提供具有高起始溶解温度的水溶性纤维素衍生物。

纤维素衍生物，特别是水溶性纤维素衍生物的另一个重要用途是将它们作为赋形剂用于缓释剂型中。将缓释剂型设计成将有限量的化合物经过较长时间释放进入水性环境中。已知缓释药物剂型包含药物或维生素，其通过聚合物基体控制释放速率。因为缓释的药物剂型提供在单次用药的情况下持久递送药剂而不会过量给药的方法，所以缓释的药物剂型是所需要的。美国专利号4,734,285公开了通过将细粒级羟丙基甲基纤维素醚组合物作为赋形剂用于固体片剂，可以延长活性组合物从固体片剂中释放。该羟丙基甲基纤维素醚的粒径非常小，以致于至少90wt%的纤维素醚颗粒可以通过100目筛（149微米筛孔尺寸），并且优选至少97wt%纤维素醚颗粒可以通过140目筛（105微米筛孔尺寸）以获得较长的释放分布。虽然该羟丙基甲基纤维素醚颗粒提供了优异的从片剂中释放的分布分布，但是已知这些尺寸非常小的颗粒流动性较差。这些纤维素醚颗粒较差的流动性导致在生产剂型例如片剂中出现问题。这些问题包括在片剂重量中或片剂到片剂之间的片剂抗碎强度可变性增加或进入每种剂型中活性成分的量发生变化。颗粒的流动性差也可以导致粉末层在工艺设备例如储存容器和压片进料斗中压实。

国际专利申请公开号WO2008/127794解决了美国专利号4,734,285公开的羟丙基甲基纤维素醚流动性较差。WO2008/127794公开了一种粒状材料，其平均粒径为150-800微米，松装堆积密度为0.1-0.35g/cm3，且该粒状材料的主要组分是纤维素衍生物。该粒状材料是可用于缓释剂型的赋形剂，特别是用于直接压片法的赋形剂，这是由于该粒状材料的良好流动性和良好压实性导致强劲、较硬的片剂，在片剂与片剂之间物理性能有较小易变，以及活性组分的缓释的可再现动力学。不幸地是，已经发现当将该粒状材料与活性成分共混时，低密度的粒状材料可能引起一些问题。由于粒状材料密度较低，通常必须降低混合器中粒状材料和活性材料的共混物重量以避免其溢出混合器，其可以降低混合器的通过量。同时，配方设计师必须预压缩粒状材料和活性成分的共混物以使其能够填充具有目标片剂重量的片剂模头。

因此，特别需要提供具有良好流动性和相当高松装堆积密度的纤维素衍生物。