[发明专利]用于治疗的(5s,8s)-3-(4’-氯-3’-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(化合物A)

说明书

本发明涉及用于治疗目的的(5s,8s)-3-(4’-氯-3’-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(=化合物A)，包含化合物A的药物组合物以及它们在治疗中的用途，特别是用于肿瘤病症的预防和/或治疗。

乙酰基-CoA羧化酶(ACC)在细胞脂肪酸稳态中起关键作用。ACC是包含生物素的酶，其以ATP依赖性方式催化乙酰基-CoA羧化为丙二酰基-CoA(Kim,1997;Harwood,2005;Tong,2005)。作为两个半反应(生物素羧化酶(BC)反应和羧基转移酶(CT)反应)进行的这个反应是脂肪酸生物合成中的第一个起始步骤和该途径的速率决定步骤。

已知两种人ACC同工型ACC1和ACC2，其由不同基因编码(LuTFI ABU-ELHEIGA等人,1995,Jane WIDMER等人1996)。ACC1在脂肪生成组织(肝、脂肪组织)中表达，位于胞质中，并且填补丙二酰基-CoA池，丙二酰基-CoA池通过FASN和随后的链延长用作长链脂肪酸的从头合成的C2单元供体。ACC2特别在氧化组织(肝、心脏、骨骼肌)中表达(Bianchi等人,1990;Kim,1997)，与线粒体相关，并且调节另一丙二酰基-CoA池。这通过抑制肉碱棕榈酰转移酶I来调节脂肪酸氧化，肉碱棕榈酰转移酶I是促进长链脂肪酸输入线粒体用于β-氧化的酶(Milgraum LZ等人,1997,Widmer J.等人,1996)。两种酶具有非常高的序列同源性，并且以相似的方式受转录、翻译和翻译后机制的组合调节。在人以及动物中，ACC活性在许多饮食、激素和其他生理机制的严格控制之下，例如通过柠檬酸盐正向变构激活，通过长链脂肪酸反馈抑制，可逆磷酸化和/或失活或者通过改造的基因表达调节酶产生。

ACC1敲除小鼠是胚胎致死的(Swinnen等人,2006,Abu-Elheiga等人2005)。ACC2敲除小鼠表现出骨骼肌和心肌中减少的丙二酰基-CoA浓度、肌肉中增加的脂肪酸氧化、降低的肝脂肪水平、减少的总身体脂肪量、骨骼肌中升高的UCP3水平(作为增加的能量输出的标志)、减少的体重、较低的游离脂肪酸血浆浓度、降低的血浆葡萄糖水平、减少的组织糖原量，并且它们受到保护免受饮食诱导的糖尿病和肥胖(Abu-Elheiga等人,2001,2003;Oh等人,2005)。

除了参与脂肪生成组织中的脂肪酸合成和氧化组织中的脂肪酸氧化，在许多肿瘤细胞中观察到ACC的上调和增加的脂肪生成(Swinnen等人,2004,Heemers等人,2000,Swinnen等人,2002,Rossi等人,2003,Milgraum等人,1997,Yahagi等人,2005)。这种表型很可能有助于肿瘤的发生和发展；但是，相关调控机制还有待阐明。

EP0454782和US5759837保护脂肪酸合成抑制剂抑制肿瘤细胞生长的用途。未公开环状酮烯醇。

已发现许多能够抑制植物和/或昆虫ACC的物质。

公开为WO99/48869的PCT专利申请PCT/EPP99/01787(其对应于欧洲专利EP1066258B1)涉及新的芳基苯基取代的环状酮烯醇、制备它们的许多方法以及它们作为杀虫剂和除草剂的用途。

现有技术已描述了3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的药学特性(S.Suzuki等人Chem.Pharm.Bull.151120(1967))。此外，R.Schmierer和H.Mildenberger已合成N-苯基吡咯烷-2,4-二酮(Liebigs Ann.Chem.1985,1095)。尚未描述这些化合物的生物学活性。

EP-A-0262399和GB-A-2266888公开了相似结构的化合物(3-芳基吡咯烷-2,4-二酮)；但是，尚未知道这些化合物具有任何除草、杀虫或杀螨活性。已知具有除草、杀虫或杀螨活性的是未取代的双环3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物(EP-A-355599、EP-A-415211和JP-A-12-053670)，还有取代的单环3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物(EP-A-377893和EP-A-442077)。