[发明专利]抗ICOS的抗体及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及抗ICOS的抗体及其用途。

发明背景

在若干癌症中，免疫抑制T细胞响应的建立与差的预后和疾病进展相关。在建立免疫耐受性中涉及的不同细胞效应器中，CD4⁺调节性T淋巴细胞亚群（Treg）专门抑制其它T细胞（Tconv）以及树突功能。所述抑制可以与患癌症尤其是乳腺癌的患者的差的存活率相关。

已经显示由CD4⁺T细胞产生的大量的IL-10和少量的IFNγ与降低的CD8⁺T细胞毒力、较低的T细胞增殖有关，并且参与单核细胞分化成涉及肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）的免疫抑制的M2c型巨噬细胞。

发明人之前报道了包括大量Treg（Ta-Treg）的记忆CD3⁺CD4⁺T细胞浸润原发性乳腺肿瘤。通过Ta-Treg和浆细胞样DC（pDC）的原发性乳腺肿瘤浸润均与患乳腺肿瘤的患者的差的预后和差的存活率相关。

发明人进一步确认了涉及Treg的免疫抑制机制在大多数癌症和慢性感染中观察到。这些抑制机制阻止对抗癌症和慢性病毒感染的有效的免疫响应。

目前，在使用细胞疗法、抗-CD25mAb或低剂量的化疗的癌症和慢性感染中以Treg为靶向。然而，所述策略不提供可接受的结果。

此外，已经报道了Treg可能在与过度免疫响应相关或由过度免疫响应引起的疾病中具有重要的角色。

然而，目前没有可获得的和有效的策略用于治疗Treg相关的疾病。因此，仍然迫切需要针对涉及Treg的疾病提供有效的治疗策略。

发明概述

令人惊讶地，发明人表明ICOS和其配体之间的相互作用通过与浆细胞样树突状细胞（pDC）的相互作用在一些癌症中在Treg的激活、增殖和抑制功能中具有重要的作用。随后，他们集中他们的努力以产生具有拮抗剂和激动剂效果的特异性抗体。

所述拮抗剂抗体能有效治疗与Treg介导的免疫响应抑制相关的疾病或病症。所述激动剂抗体能有效治疗与过度免疫响应相关或由过度免疫响应引起的疾病或病症。

因此，本发明涉及抗ICOS的抗体或其衍生物，其：

通过抑制ICOS和ICOS-L之间的固定从而中和（neutralize）ICOS在Treg上的结合(engagement)；和

取消(abrogate)通过pDC诱导的Treg增殖。

在本发明的上下文中，所述抗体也被称为“拮抗剂抗体”。

本发明进一步涉及对抗ICOS的抗体，其中所述抗体选自Icos145-1和Icos314-8和其衍生物，Icos145-1和Icos314-8其可分别由按照布达佩斯条约的条款于2009年7月2日以登录号CNCMI-4179和CNCM I-4180保藏在“法国国家培养物和微生物保藏中心（Collection Nationale de Cultures de Microorganismes）（CNCM,Institut Pasteur,25rue du Docteur Roux,75724Paris Cedex15,法国）的杂交瘤获得。

本发明还涉及根据本发明的抗ICOS的拮抗剂抗体或其衍生物用作药物。本发明进一步涉及根据本发明的抗ICOS的拮抗剂抗体或其衍生物用于治疗癌症或慢性感染。

本发明进一步涉及抗ICOS的抗体或其衍生物，其：

诱导IL-10和IFNγ生成；

诱导CD4+T细胞增殖；

降低Tconv增殖，和

增加Treg的免疫抑制功能。

在本发明的上下文中，所述抗体也可以被称为激动剂抗体。

本发明还涉及抗ICOS的抗体，其中所述抗体选自Icos53-3、Icos88-2和Icos92-17和其衍生物，Icos53-3、Icos88-2和Icos92-17其可分别由按照布达佩斯条约的条款于2009年7月2日以登录号CNCM I-4176、CNCM I-4177、CNCM I-4178保藏在“法国国家培养物和微生物保藏中心（CNCM,Institut Pasteur,25rue du Docteur Roux,75724Paris Cedex15,法国）的杂交瘤获得。

本发明涉及根据本发明的激动剂抗体或其衍生物用作药物。本发明还涉及根据本发明的激动剂抗体或其衍生物用于治疗自身免疫性疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病。

发明详述