[发明专利]鼻内苯并二氮杂卓药物组合物

说明书

相关申请

本申请要求2011年3月31日申请的美国临时申请系列第61／469940号的权益和优先权，其公开内容在此通过引用整体并入。

发明领域

本发明通常涉及包含苯并二氮杂卓的鼻内药物组合物及其使用方法，在给药后，所述药物组合物可以提供治疗效果，而不降低血压和／或脉搏。

发明背景

急性反复发作(acute repetitive seizure，ARS)，也称作连续发作、次序发作、成群发作或者渐增发作，是一种严重的神经学急症。这些增加的发作活动的情形与重要的发病率和死亡率有关，是使人衰弱的，并且会发展成持续性癫痫。治疗的目标是快速终止发作活动，因为未治疗的ARS的情形越长，它的控制越困难和永久性脑损伤的风险越大。

ARS目前的治疗是静脉内(IV)施用苯并二氮杂卓(benzodiazepine)。但是静脉内给药需要熟练的人员和运输到医学设施，这会延迟治疗的开始。治疗延迟与发作期更长、终止发作更难、住院治疗延长、死亡率更高和生活质量降低有关。

大部分发作急症发生在家里、工作场所或学校。过去15年的研究已经证实医院外治疗非常有效，并且可以通过家庭成员或者急救医师来实施。用于ARS的一种可选的治疗是直肠施用地西泮。但是，这种治疗尚未被充分利用。如果发作发生在家里之外，则直肠给药是不方便的，并且在发作过程中给药和保持有一定困难。另外，许多患者，特别是年长的孩子和成人，以及护理者反对直肠给药。因此，需要一种快速的、更便利的和社会上可接受的给药途径，来有效管理发作急症。

鼻内治疗可以由患者或护理者容易且安全地实施，并且能够改进发作急症的管理。苯并二氮杂卓的鼻内给药能使得药治疗更快速和谨慎地实施，能够更容易地实施，和能够提供直肠给药的替代选择，其会患者和护理者更具吸引力。但是，难以开发这样的能够在用于鼻内给药的实际剂量体积内溶解足够浓度的苯并二氮杂卓的鼻内制剂。

本发明通过提供包含足够浓度的苯并二氮杂卓的鼻内药物组合物来提供实际剂量体积，而解决了本领域前述缺点。另外，这些组合物在给药后可以提供治疗效果，而不降低血压和／或脉搏。

发明概述

本发明提供了能够适于治疗发作(例如ARS)的包含苯并二氮杂卓的鼻内药物组合物。本发明的药物组合物会是有利的，这归因于与其他给药形式如静脉内给药和直肠给药相比，鼻内给药容易、快速和便利和归因于社会接受度和鼻内给药所需的培训程度。该药物组合物在给药后还可以有利地提供治疗效果，而不降低血压和／或脉搏。另外，该药物组合物可以通过表现出一致的和／或低的变异系数显示益处，并且可以提供足够浓度的苯并二氮杂卓，来提供用于鼻内给药的实际剂量体积。

在一方面，该药物组合物包含大约1％至大约10％重量的苯并二氮杂卓，如地西泮或者其药学上可接受的盐，大约40％至大约47％重量的乙二醇醚，如二甘醇单乙基醚，和大约45％至大约55％重量的一种或多种脂肪酸酯。在本发明的一些实施方案中，该组合物进一步包含大约0.5％至大约3％重量的水。

本发明另一方面提供了药物组合物，其包含大约1％至大约15％重量的苯并二氮杂卓，如地西泮或者其药学上可接受的盐，大约43％至大约55％重量的乙二醇醚如二甘醇单乙基醚，大约16％至大约18％重量的一种或多种脂肪酸酯，大约22％-大约25％重量的N-甲基-2-吡咯烷酮，大约1％-大约5％重量的水和大约5％-大约10％重量的乙醇。

本发明的另一方面提供用于苯并二氮杂卓鼻内给药的药物组合物，其包含苯并二氮杂卓如地西泮或者其药学上可接受的盐，乙二醇醚如二甘醇单乙基醚，和一种或多种脂肪酸酯，其中施用于人类个体后，地西泮的血浆水平表现出小于大约40％的变异系数(CV)。

本发明另一方面提供了在用于治疗发作的苯并二氮杂卓如地西泮给药过程中防止个体的血压和／或脉搏降低的方法，包括向有需要的个体鼻内施用治疗有效量的本发明的任何药物组合物。

本发明前述和其他方面现在将参考这里所述的其他实施方案来更详细的描述。应当理解本发明可以体现为不同的形式，并且不应当解释为限于此处所述的实施方案。而是提供这些实施方案来使得本发明将是彻底和完全的，并且将本发明的范围充分的转达给本领域技术人员。

附图说明

图1显示了在配方1(治疗A)、配方2(治疗B)和(治疗C)给药之后，平均地西泮浓度-时间曲线(0-24h)。

图2A-L显示了参于研究的每个个体的个人地西泮浓度-时间曲线(0-240h)。