[发明专利]治疗丙肝病毒感染的阿拉泊韦

说明书

本公开涉及结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，其是亲环蛋白抑制剂，特别涉及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。

环孢菌素包含一类结构上独特、环状、聚-N-甲基化十一氨基酸多肽，通常具有药理学(特别是免疫抑制或抗炎)活性。首先分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢素(Ciclosporin)或环孢霉素(Cyclosporine)，也称为环孢菌素A(CsA)。

已鉴定了强结合亲环蛋白但非免疫抑制性的环孢菌素。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO2006/071619公开了结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，也发现其对丙肝病毒(HCV)有抑制效果。通过引用全文纳入本文的WO2006/038088描述了将阿拉泊韦用于治疗HCV的方法和组合物。阿拉泊韦(DEB025或Debio-025)是亲环蛋白(Cyp)抑制剂且其作为抗HCV剂的作用模式是通过抑制宿主蛋白，特别是直接参与HCV复制的亲环蛋白A。

丙肝病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中单独的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)的包膜单链(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝细胞癌。全球超过1.7亿人受到HCV慢性感染，因此发生严重危及生命的肝病的风险增加。持续感染HCV(其已被鉴定为非甲型、非乙型肝炎的主要致病原)被认为与肝病如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌紧密相关。这些肝病的发展是重大的公共卫生问题。

HCV患者的现有标准治疗由干扰素和利巴韦林组成。治疗持续时间和利巴韦林剂量取决于治疗的基因型。在标准治疗后，基因型2和3的患者的持续病毒应答(SVR)达到80-90%，但基因型1的患者仅为40-50%。此外，副作用显著且包括肌痛、关节痛、头痛、发烧、严重抑郁、白细胞减少和溶血性贫血。现有标准治疗是用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗。

编码干扰素λ3的白介素28B基因(IL28B)区域内的遗传变异已显示对于感染HCV的患者对标准治疗的治疗应答是关键性的。根据IL28B基因附近的染色体19上鉴定的SPN，rs12979860SNP与慢性HCV感染患者中对标准治疗的应答强烈相关，其位于IL28B基因上游3千碱基处且是双等位基因C/T多态性。个体可携带2个拷贝的C等位基因，或2个拷贝的T等位基因或T和C等位基因，因此可存在3种基因型：IL28B C/C、IL28B T/T或IL28B T/C。基因型IL28B T/T和T/C在下文称为IL28B非C/C基因型。

有IL28B C/C基因型的患者最可能产生最佳治疗结果，而有非C/C基因型的患者对标准治疗的应答不太良好。

当感染HCV基因型1的患者用直接抗病毒剂特拉泼维和标准治疗治疗时，基因型IL28B C/C、IL28B非C/C实现的持续病毒学应答分别为84%和32%(参见Gohl,P.,IL28B(Interleukin28B)-gene polymorphism:impact on natural course and treatment of hepatitis C Bioscientia(《IL28B(白介素28B)-基因多态性：对丙肝Bioscientia的自然进程和治疗的影响》),2011)。

显然有基因型IL28B C/C的患者显示持续病毒学应答的比例明显高于IL28B非C/C基因型的患者。

令人惊讶地，我们发现亲环蛋白抑制剂特别是阿拉泊韦能有效用于治疗IL28B非C/C基因型的患者中的HCV。我们发现使用阿拉泊韦时，IL28B非C/C基因型患者中慢性丙肝病毒基因型1感染取得了特别令人满意的治疗结果。此外，发现亲环蛋白抑制剂特别是阿拉泊韦还能有效用于IL28B C/C基因型患者的HCV治疗。

本发明还提供用于治疗或预防IL28B非C/C基因型、初治患者中的慢性丙肝病毒基因型1感染或HCV诱导的病症的阿拉泊韦。

因此，本发明提供用阿拉泊韦的新型抗HCV治疗，特别是治疗IL28B非C/C基因型患者中丙肝病毒基因型1感染的方法，所述方法包含在初始阶段以约400-约600mg的量每天两次向患者施用阿拉泊韦；然后在第二阶段以约600-约800mg的量每天一次施用阿拉泊韦。

此外，本公开提供了治疗慢性丙肝基因型1感染的方法，所述方法包含首先确定患者的IL28B基因型，第二，单独或与标准治疗联合施用阿拉泊韦。

发明内容

进一步地，描述以下内容：