[发明专利]对乙型肝炎病毒感染或其与丁型肝炎病毒感染及相关肝脏疾病结合的治疗

说明书

背景技术

本发明涉及结合亲环蛋白(cyclophilin)的非免疫抑制性环孢素类似物，即亲环蛋白抑制剂，尤其涉及其在治疗单独的乙型肝炎病毒(HBV)或其结合丁型肝炎病毒(HDV)感染及由此类感染引起的肝脏疾病中的制药用途。

环孢素及非免疫抑制性类似物包含一类结构上独特的环状聚-N-甲基化十一肽，其通常具有药理学活性，尤其是免疫抑制或消炎活性。被分离的环孢素首先为天然存在的真菌代谢物环孢素(Ciclosporin)或环孢灵(Cyclosporine)，也称为环孢素A(CsA)。已识别强烈结合亲环蛋白但不具有免疫抑制性的环孢素。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO2006/071619(其以全文引用的方式并入本文中)揭示结合亲环蛋白且也已发现对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用的非免疫抑制性环孢素。WO2006/038088(以全文引用的方式并入本文中)描述在HCV治疗中使用阿拉泊韦(alisporivir)的方法及组合物。阿拉泊韦(DEB025或Debio-025)为亲环蛋白(Cyp)抑制剂，且其作为抗HCV试剂的作用模式为经由抑制与HCV复制直接有关的宿主蛋白，尤其亲环蛋白A。

乙型肝炎病毒(HBV)为最小的人类DNA病毒(1)。HBV基因组为具有编码HBV蛋白的重迭阅读框的部分双链环状DNA：包膜蛋白-i)小，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)；ii)中等-preS2加上HBsAg；iii)大-preS1加上preS2加上HBsAg；核衣壳蛋白，乙型肝炎核心抗原(HBcAg)。乙型肝炎e抗原(HBeAg)为HBV复制期间产生的与核衣壳HBcAg共享90%氨基酸的非结构性蛋白。已确定HBV的八个基因型(指定为A至H)，各自具有不同的地理分布。病毒为非细胞致病性的，其中病毒特异性细胞免疫性为暴露于HBV(6个月消退肝脏疾病的急性感染或常常与进行性肝脏损伤有关的长期HBV感染)的结果的主要决定因素。通过常规诊断免疫分析法在血清中检测到HBsAg为感染HBV的关键诊断标记，且在血清中持续检测到HBsAg超过6个月为慢性HBV感染标志(2,3,4)。临床上显著的HBV复制的最佳标记为血清中的HBV DNA含量，如通过基于敏感聚合酶链反应(PCR)的分析所检测的。

全世界超过3.5亿人长期感染HBV，且因此发展成严重肝脏疾病(诸如慢性肝炎、肝硬化、肝脏衰竭及肝细胞癌(HCC))的风险增大。慢性HBV感染的自然演变包括四个连续阶段：(1)早期“免疫耐受”阶段-高度病毒复制及最少肝脏炎症；(2)免疫反应性阶段-肝脏炎症明显及血清转氨酶增多；其中一些患者进展至(3)“非复制”阶段-血清转化至抗HBe；病毒血症不可检测或程度低(通过基于PCR的分析低于2000IU/ml)；肝脏炎症消退；及(4)HBeAg阴性慢性乙型肝炎-归因于防止HBeAg产生但并不妨碍病毒复制的特异性病毒突变的出现。该形式的CHB特征在于血清HBV DNA及血清转氨酶(ALT及AST)含量波动及进行性肝脏疾病。重要的是注意到慢性乙型肝炎(CHB)可能以乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性或HBeAg阴性CHB的形式存在。CHB患者的纵向研究指示发展成肝硬化的5年累积发生率介于8%至20%范围内。肝脏失代偿的5年累积发生率为约20%(2)。在世界范围内HCC的发生率已增加且目前构成最常见癌症的第五位(2,3,4)。每年HBV相关HCC的发生率很高，当确定为肝硬化时，在2%至5%范围内(2)。

CHB治疗的主要目标为永久抑制HBV复制并改善肝脏疾病。临床上重要的短期目标为实现HBeAg血清转化、血清ALT及AST正常化、消退肝脏炎症及防止肝脏失代偿(2)。治疗的最终目标为实现持久应答以防止肝硬化、肝癌的发展并延长存活。由于感染肝细胞核中病毒共价闭合环状DNA(ccc HBV DNA)的特定形式的持久性，HBV感染不能完全根除。然而，治疗诱发的血清HBsAg清除为慢性HBV感染终止的标记且与最佳长期结果有关(2,3)。