[发明专利]细胞因子水平在阿尔茨海默病的静脉内免疫球蛋白治疗中的用途

说明书

相关申请

本申请要求于2011年4月1日提交的第61/470,819号美国临时专利申请的优先权，该申请的内容以整体形势并入本文以用于所有目的。

发明背景

阿尔茨海默病为最常见的痴呆形式，其折磨着多达530万美国人。通常确信该疾病是由下述诱发：在脑部积聚β-淀粉样蛋白斑块，引起神经细胞死亡且伴随神经递质水平降低。产生了记忆力、认知力、推理能力及判断力受损，连同情感稳定度降低及出现行为问题。该疾病为进行性的，引起显著的精神衰退且最终导致死亡。

目前尚无阿尔茨海默病的已知疗法。患者护理主要集中于管理此疾病的症状。可根据脑组织体积减小(心室体积增大)或认知能力随时间推移而持续衰退来监测阿尔茨海默病患者的疾病进展。如诸如磁共振成像(MRI)的技术所提供的，这些基于影像的监测技术的优点在于其易于执行且易于定量脑部疾病状态的任何变化。最近发现针对β-淀粉样蛋白的抗体存在于人类免疫球蛋白制剂(例如静脉内免疫球蛋白或IVIG)中且其能抑制β-淀粉样蛋白的神经毒性作用，产生了阿尔茨海默病患者中的临床试验。观测到疾病稳定作用及认知能力适度改善。

在2006年，全球有2660万阿尔茨海默病患者。到2050年，全球每85人中预期1人被诊断出。鉴于此疾病的可怕性质(患者群体庞大且对护理人员负担极重)，迫切需要新颖且更有效的治疗剂及方法。本发明提供了改进，以满足此需求及其他相关需求。

发明简述

本发明涉及某些细胞因子水平在患者血液中的变化用于监测阿尔茨海默病的脑保护治疗作用及引导制定其他治疗计划的用途。

在一方面，本发明提供用于治疗有需要的个体的阿尔茨海默病的方法。该方法包含以下有序步骤：(a)测定个体血液中某一细胞因子的量，由此获得该细胞因子水平的基线值；(b)在第一时段内向个体给予脑保护治疗剂(brain preserving therapeutic agent)以用于治疗阿尔茨海默病；(c)测定个体血液中细胞因子的量，由此获得细胞因子水平的第一中间值；(d)比较来自步骤(c)的中间值与来自步骤(a)的基线值；以及(e)当步骤(d)指示从基线值至第一中间值无增加时，在剂量或频率方面增加脑保护治疗剂的给药，或当步骤(d)指示从基线值至第一中间值有增加时，在剂量或频率方面维持脑保护治疗剂的给药。典型地，步骤(a)或定量细胞因子的量的等效步骤是通过测定从个体采集的血液样品中的细胞因子水平来进行的。这样的样品可为全血、血清或血浆样品。

在一些情况下，进一步重复步骤(b)至(d)至少一次且在每一重复中比较最后一个中间值与倒数第二个中间值，从而以与步骤(e)相同的方式确定治疗剂的未来给药。在一些情况下，当在任何一重复期间步骤(d)指示从一个中间值至其后续中间值无增加并且在剂量或频率方面增加了脑保护治疗剂的给药时，该方法进一步包含以下步骤：(f)在向个体给予治疗剂的额外时段之后，测定个体的血液中的细胞因子水平，由此获得细胞因子水平的额外中间值；(g)比较所述额外中间值与其前一中间值；以及(h)当步骤(g)指示从所述前一中间值至所述额外中间值无增加时，中止进一步给药治疗剂，或当步骤(g)指示从所述前一中间值至所述额外中间值有增加时，在剂量或频率方面维持脑保护治疗剂的给药。

在一些情况下，第一时段为3个月、6个月、9个月、12个月或18个月。在其他情况下，第二时段或后续时段为3个月、6个月、9个月、12个月或18个月。在一些情况下，所要求保护的方法中监测的细胞因子为IL-1A、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、VEGF、G-CSF、EGF、IL-12p70、IL-17、MIP-1A、MIP-1B或IP-10，但亦可在相同时段监测一种以上细胞因子。

在一些情况下，治疗剂为静脉内免疫球蛋白(IVIG)组合物，其可根据不同方案来给药，诸如以每周一次、每周两次、每月一次或每月两次的频率以每月每千克个体体重约0.2克至2克来给药。在一个特定实例中，IVIG组合物以每千克个体体重约0.4克而每月给药两次。此外，IVIG组合物可由不同途径给药，例如皮下给药、静脉内给药及鼻内给药。

在上述方法的一些实施方案中，诸如步骤(a)、(c)或(f)的测定细胞因子水平的步骤可以通过免疫学测试来进行，所述免疫学测试可以包括使用诸如微阵列蛋白芯片的微流体装置、通过凝胶电泳和使用特异性抗体的免疫印迹分析进行的检测，以及基于其他抗体的测试如ELISA。此外，测定细胞因子水平的步骤可以通过任意基于质谱分析的方法来进行。