[发明专利]包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的制剂

说明书

本发明涉及包含选自呈游离形式、其制药学上可接受的盐形式(芬戈莫德(fingolimod)，FTY720)及磷酸酯衍生物(FTY720-磷酸酯)形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的S1P受体调节剂的药物组合物，以及其制备方法，及此类药物组合物的用途。

2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐成为首个经批准用于在患有复发形式的多发性硬化(MS)的患者中减少复发且推迟丧失能力发展的口服药物。此前，市场上的MS药物皆通过静脉内或肌肉内频繁注射而递送，视药物不同每天一次至每周一次递送。

据信，芬戈莫德通过可逆地截留一定比例的淋巴细胞于淋巴结中而减少在血流中循环的淋巴细胞的数目。因此，到达脑部的活化淋巴细胞的数目减少，从而减小发炎性破坏。在人类中已显示芬戈莫德治疗多发性硬化的功效(例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis”Mehling M等人，Neurology.2008年10月14日；71(16):1261-7；及“Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis”Kappos L,Antel J,Comi G,Montalban X,O'Connor P,Polman CH,Haas T,Korn AA,Karlsson G,Radue EW;FTY720D2201Study Group.N Engl J Med.2006年9月14日；355(11):1124-40中所述)。

包含呈游离形式或呈制药学上可接受的盐形式(芬戈莫德)或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的药物组合物，尤其呈口服制剂形式的药物组合物是本领域已知的，例如EP1613288A中所述，该文献的内容以引用的方式并入本文中。EP1613288A描述包含1.4mg2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的片剂；及包含0.56mg、1.0mg或1.0mg以上2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的胶囊。

本领域中描述了2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的固态形式。举例而言，IPCOM000204549D描述2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的晶体，其是通过在水中混合约30wt%2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐与约75wt%α-环糊精或β-环糊精，随后使水与乙醇一起蒸发至干燥且干燥固体来制备。关于如在本发明中使用少量2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐尚无指示，更无指示关于制备符合对药物组合物的全部需求的包含少量2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇盐酸盐的组合物，本发明目前获得了这样的组合物。

然而，仍需要制备含有呈游离形式、呈制药学上可接受的盐形式或呈磷酸酯衍生物形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇的供口服的经改良药物组合物。特别地，需要制备可用于以安全且长久的方式施用少量化合物的药物组合物，即，在含有0.5mg或0.5mg以下2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇时为稳定、均质的且呈现恰当的含量均匀性的组合物。

获得稳定、均质的，例如呈现恰当的掺合物含量均匀性及/或药物含量均匀性的组合物对于含有少量活性物质的组合物尤其关键，因为在这种状况下即使药物量例如因降解或均匀性缺乏而发生的微小改变也可能对患者所消耗的药物的总含量产生显著影响。在组合物中存在有限量的药物时，即使其有限降解也可能导致施用给患者的药物量过低以致无法提供希望的治疗益处。因此，首要的是，患者每次服用其药物时接受足够药物剂量，以确保药物的长期功效。药物含量越低，这样的需求越难以满足。举例而言，可显示，包含芬戈莫德的固体组合物的稳定性视药物浓度而定，且因此，化合物的浓度越低，其对降解变得越敏感。