[发明专利]杂合阿片样化合物和组合物

说明书

本申请要求于2001年2月9日提交的美国专利申请号13/024,298的优先权，其全部内容通过援引加入本文。

背景技术

1.技术领域

本发明涉及杂合阿片样化合物（hybrid opioid compounds）、混合阿片样物质的盐(mixed opioid salts)、和包含杂合阿片样化合物和混合阿片样物质的盐的组合物。本发明还提供治疗罹患疼痛的人类的使用方法，所述方法包括给予有效量的所述杂合阿片样化合物或混合阿片样物质的盐。

2.相关技术的描述

阿片样化合物仍然是治疗各种急性和慢性疼痛的主要药剂。世界卫生组织推荐吗啡作为治疗重度癌痛的首选镇痛药物。此外，吗啡和相关的阿片样物质被广泛用于缓解手术或外伤后或者与内科疾病（诸如心脏病发作）有关的中度至重度疼痛。显然类似疼痛状态的患者对于阿片样物质的剂量要求有很大的差异。导致这种差异的因素包括心理状态、疼痛的类型（伤害性、炎性、神经性或混合性）及其严重性、并行药物治疗、性别和其他遗传方面，以及患者是否为阿片样物质未耐受或耐受。

不幸的是，吗啡和类似的阿片样化合物所产生的效果使他们愿意滥用并伴有许多不良副作用，所有这些是通过激活μ（MOR）和其他阿片受体介导的。它们包括导致成瘾的生理和心理依赖和其他不同的病理状态。与使用阿片样物质相关的其他不良副作用包含术后恶心和呕吐、嗜睡、呼吸抑制及胃肠道和膀胱功能障碍。

除了上面列出的不利的生理作用外，相关的主要风险是：吗啡或吗啡样阿片样物质的重复每日给药最终会引起对于药物的治疗作用的显著耐受，以及引发某种程度的身体依赖性。阿片样物质耐受是对药物的长期接触降低其止痛或镇痛效果，或导致需要更高剂量以维持其效果的现象。

耐受程度和身体依赖程度随着所使用的特定阿片样物质、与吗啡阿片受体选择性阿片样物质诸如高剂量的吗啡的相关性、给药频率以及阿片样物质的给药量而不同。

在各种各样的需要长时间使用阿片样物质的临床适应症中，诱导耐受性与成瘾是密切相关的，而形成身体和心理依赖性常常是主要的担忧。由于与依赖性相关的戒断效应，身体依赖性的成瘾可能难以治疗。阿片耐受的另一个不良作用是治疗疼痛的高度耐受的患者的更高的阿片需求增加令人不快的非麻醉副作用，这是由于更高的阿片样物质循环浓度和具有潜在毒性的阿片样物质代谢物(Smith，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000，27，524-528;Ross等，Pain，1997，73，151-157)。

阿片受体被认为有四个名为μ(吗啡受体)，σ(苯环利定受体)，κ(酮环佐辛(ketocyclazocine)受体)和δ(内啡肽/脑啡肽受体)的受体亚型。吗啡的生物化学和分子效应（包括镇痛）通过μ阿片受体（MOR）转导，发现其在中枢神经系统（CNS）内有高浓度。世界卫生组织对慢性癌痛管理的指南推荐临床医生有权用强效阿片样物质（诸如羟考酮和吗啡）缓解中度至重度癌痛（世界卫生组织，1986），且两种强效阿片样物质不应同时给药，推测是因为普遍认为所有阿片样物质都是通过中枢神经系统中的相同受体机制发挥它们的镇痛作用。但是，Maree Smith和同事最近的研究显示，结构相关的羟考酮和吗啡的镇痛效应被nor-BNI（一种κ-选择性阿片拮抗剂）和纳洛肼（选择性μ-阿片受体拮抗剂）有差异地拮抗，表明它们通过不同的阿片受体机理产生镇痛作用(参见Ross等，Pain1997，73，151-157)。此外，发现羟考酮与吗啡对大鼠共同给药的亚镇痛剂量导致协同的镇痛水平(Ross等，Pain2000，84，421-428)。重要的是，发现在CNS副作用方面，接受羟考酮和吗啡亚镇痛剂量的动物类似于对照动物。单独给予等效剂量的任意一种阿片样物质导致大鼠镇静。这可能表明对患者同时给予亚镇痛剂量的羟考酮和吗啡可以提供协同的镇痛缓解且减少CNS相关的副作用。

传染性疾病治疗的最具挑战性的方面之一是传染原形成耐药株。变得对药物治疗耐受的致病微生物是一项日益严重的公共卫生问题。肺结核、淋病、疟疾和儿童耳部感染仅仅是那些变得难以用抗生素药物治疗的疾病中的几种。多药耐药型疟疾在非洲和东南亚广泛传播就是一个这样令人不安的现象。作为元凶的原生动物寄生虫，疟原虫，已经获得对大多数单一疗法形式（包括已被使用超过40年的廉价且有效的抗疟药物氯喹）的抗药性。