[发明专利]组织蛋白酶C抑制剂

说明书

本申请要求2011年2月11日提交的美国临时申请No.61/441840的优先权，其全部内容引入本文。

发明领域

本发明涉及具体4-氨基-2-丁烯酰胺组织蛋白酶C抑制剂，包含这些化合物的药物组合物，及其在治疗例如慢性阻塞性肺病的组织蛋白酶C酶介导的疾病中的用途。

发明背景

组织蛋白酶是包括在半胱氨酸蛋白酶的番木瓜酶超家族中的酶家族。组织蛋白酶B、C、F、H、K、L、S、V和X在科学文献中已被描述。在文献中组织蛋白酶C也已知为二肽基肽酶Ⅰ或“DPPI”。

最近公布的一些研究已经开始描述组织蛋白酶C在某些炎症过程中起到的作用。参见例如Adkison等，The Journal of Clinical Investigation109:363-371(2002)；Tran等，Archives of Biochemistry and Biophysics403:160-170(2002)；Thiele等，The Journal of Immunology158:5200-5210(1997)；Bidere等，The Journal of生物Chemistry277:32339-32347(2002)；Mabee等，The Journal of Immunology160:5880-5885；McGuire等，The Journal of Biological Chemistry,268:2458-2467；和Paris等，FEBS Letters369:326-330(1995)。这些研究显示组织蛋白酶C在嘎巴某些丝氨酸蛋白酶的颗粒中共表达，且加工这些蛋白酶原型到活性形式，然后其从募集到炎症部位的炎症细胞颗粒中释放出来。一旦活化，这些蛋白酶有若干功能，包括降解多种细胞外基质组分，其可一同传递组织损伤和慢性炎症。

例如，慢性阻塞性肺病(COPD)是慢性炎性疾病，组织蛋白酶C在其中起到了作用。慢性支气管炎和肺气肿通常在COPD病人中一起出现。慢性支气管炎通常特征在于慢性排痰性咳，且肺气肿通常特征在于持久性增大末端细支气管远端的空间和气管壁破坏。

吸烟是产生COPD的重要的风险因素。暴露在香烟烟雾和其他有毒颗粒和气体下可导致慢性肺炎。响应于该类暴露，炎症细胞例如CD8+T细胞、巨噬细胞，和中性粒细胞被募集到该区域。这些被募集的炎症细胞释放蛋白酶，其被认为在疾病病因学中通过若干机制中起到了主要作用。认为参与这一过程的蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶、中性粒细胞弹性酶(NE)、组织蛋白酶G和蛋白水解酶3，全部由中性粒细胞释放；粒酶A和B，由细胞毒性T细胞或自然杀伤细胞释放；以及胰凝乳蛋白酶，由肥大细胞释放。组织蛋白酶C参与激活所有这些酶。此外，组织蛋白酶C敲除的小鼠对浸润在香烟烟雾和COPD的臭氧暴露模型二者中的肺空间增大以及炎症细胞有抵抗。参见Guay等，Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,708-716；也参见Podolin等(2008)，Inflammation Research,57(Suppl2)S104。

类风湿性关节炎(RA)是另一种慢性炎性疾病，组织蛋白酶C在其中起着作用。中性粒细胞被募集到关节炎症部位并释放组织蛋白酶G、NE和蛋白水解酶3，其被认为是与RA相关的软骨损伤部分相关(Hu,Y.and Pham,C.T.(2005)Arthritis Rheum52:2553-2558)。

其中组织蛋白酶C起着作用的其他病症包括骨关节炎、哮喘和多发性硬化症。参见例如Matsui,K.;Yuyama,N.;Akaiwa,M.;Yoshida,N.L.;Maeda,M.;Sugita,Y.;Izuhara,K.,Identification of an alternative splicing variant of cathepsin C/dipeptidyl-peptidase I,Gene.293(1-2):1-7,2002Jun26；Wolters,P.J.;Laig-Webster,M.;Caughey,G.H.,Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways,American Journal of Respiratory Cell&Molecular Biology.22(2):183-90,2000。