[发明专利]N-取代的甘露糖胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型甘露糖胺衍生物的提供、合成和应用。

背景技术

主要为其N-乙酰化形式(ManNAc)的2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖(D-甘露糖胺)可作为某些细菌荚膜多糖和脂多糖的结构单元。另外，N-乙酰基-D-甘露糖胺是唾液酸的生物合成前体，唾液酸是具有许多主要生物学作用的独特的9碳酮糖酸。

可以通过化学转化或酶促转化来获得D-甘露糖胺或N-乙酰基-D-甘露糖胺。N-乙酰基-D-葡萄糖胺可以经由2-差向异构化而转化为N-乙酰基-D-甘露糖胺，该差向异构化可以用碱(适合的是有机或无机碱以及碱性离子交换树脂)或差向异构酶来引发[1-3]。在这些方法中，形成了N-乙酰基-D-葡萄糖胺与N-乙酰基-D-甘露糖胺之间的平衡，其中，偏向于葡萄糖化合物，因此需要成熟和/或复杂的分离技术来从残留的原料、试剂和/或酶及其他不需要副产物中分离出较少的产物。分离困难、中等的化学产率和起始化合物的相对耗费均阻止了以具有成本效益的方式扩大这种方法的规模。在经典的合成方法中，可以将廉价且容易获取的简单单糖转化成D-甘露糖胺骨架，如D-阿拉伯糖(D-阿拉伯糖链的立体选择性氨基同系化(aminohomologation)，其经由噻唑与硝酮的加成[4,5]，氨与D-阿拉伯糖-四乙酰氧基-1-硝基-1-己烯的加成[6])、D-葡萄糖(使用N-亲核试剂在C-2对良好的离去基团进行亲核置换[7]、2-葡萄糖肟的立体选择性还原[8,9])或者D-葡萄烯糖(亚硝酰氯对双键的分子间加成[10]，双键的叠氮硝化[11]，葡萄烯糖-3-氨基甲酸酯的铑(II)催化的分子内氧化环化[12,13]，衍生自葡萄烯糖的4-O-三氯乙酰亚胺酰基-己-2-烯吡喃糖苷的[3,3]σ键迁移重排[14])。这些化学途径总是需要广泛使用保护基团以掩蔽会受到关键转化步骤的影响的官能团，因此它们由许多基本化学步骤构成。这种多步程序限制了可用性，因其漫长的工艺时间和使用大量试剂(其实际上常常可能有毒、可获性低和/或昂贵)而对于大规模开发而言不具有吸引力，并且/或者需要冗长或繁琐的离析/分离过程。

酮糖与胺得到酮糖胺的反应以及使后者变为2-氨基-2-脱氧-醛糖的后续重排反应称为Heyns重排[15]。理论上，两种2-差向异构体都可以形成，不过偏向于形成其中一种差向异构体，据推测是因为位阻因素。在D-果糖与伯胺的Heyns重排中，观察到只形成了相应的葡萄糖衍生物。特别是，使D-果糖与苄基胺反应而获得作为中间体的晶态果糖基苄基胺，在甲醇中用冰醋酸对其进行处理后，其仅重排为2-苄基氨基-2-脱氧-D-葡萄糖[16]。另一方面，据报导，在加热时[17]或者在催化量的氯化苄基铵或ZnCl₂存在时[18,19]，在D-果糖与苄基胺(后者充当反应物以及溶剂)的反应中会形成N-苄基-2-苄基氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖胺。

在烷醛(alkanal)或具有取代基的烷醛的存在下，在2-叠氮基-2-脱氧甘露糖衍生物的还原-还原性烷基化串联反应中，可以合成N-烷基-或N-(具有取代基的烷基)-甘露糖胺糖苷[20]。

甘露糖胺衍生物的生物学重要性总是激励着人们为其开发出可以容易扩大规模的新型、较短且简单的合成途径。本发明的目的就是提供这样的方法。

发明内容

本发明的第一方面涉及下式1的N-取代的D-甘露糖胺衍生物及其盐：

其中，R₁是能够氢解除去的基团，R₂是OH或者R₂是–NHR₃，其中R₃是能够氢解除去的基团。

优选的是，能够氢解除去的R₁和R₂基团各自是可选地取代有一个或多个苯基、烷基或卤素基团的苄基或萘甲基，更优选为苄基。

优选的是，所述化合物具有下式1A

其中，R₁是能够氢解除去的基团，优选为可选地取代有选自苯基、烷基或卤素中的一个或多个基团的苄基或萘甲基，更优选为苄基；

或者下式1B

其中，R₁和R₃各自独立地为能够氢解除去的基团，优选为可选地取代有选自苯基、烷基或卤素中的一个或多个基团的苄基或萘甲基，更优选为苄基。

本发明的第二和第三方面涉及式1的N-取代的D-甘露糖胺衍生物的合成方法。具体如下：