[发明专利]人源化M-CSF小鼠

权利要求书

1.一种人源化M-CSF小鼠，其包含：

核酸序列，该核酸序列编码人M-CSF蛋白，并且与小鼠M-CSF基因的启动子可操作连接。

2.依照权利要求1的人源化M-CSF小鼠，其中所述小鼠包含两个拷贝的所述核酸序列。

3.依照权利要求1的人源化M-CSF小鼠，其中所述核酸序列与小鼠M-CSF基因座处的内源小鼠M-CSF启动子可操作连接。

4.依照权利要求1的人源化M-CSF小鼠，其中所述小鼠包含在至少一个小鼠M-CSF等位基因中的无效突变。

5.依照权利要求4的人源化M-CSF小鼠，其中所述无效突变是小鼠M-CSF外显子2-9的缺失。

6.依照权利要求1的人源化M-CSF小鼠，其中所述小鼠就Rag2而言是纯合无效的。

7.依照权利要求6的人源化M-CSF小鼠，其中所述小鼠就IL2rg而言是纯合无效的。

8.依照权利要求1的人源化M-CSF小鼠，其中所述小鼠包含人细胞。

9.依照权利要求8的人源化M-CSF小鼠，其中所述人细胞是造血细胞。

10.依照权利要求9的人源化M-CSF小鼠，其中所述小鼠包含人病原体的感染。

11.一种人造血系统的小鼠模型，其包含：

Rag2中的2处无效突变；

IL2rg中的2处无效突变；

与小鼠M-CSF基因的启动子可操作连接的核酸序列，该核酸序列编码人M-CSF蛋白；和

人造血细胞。

12.依照权利要求11的小鼠模型，其中所述核酸序列与小鼠M-CSF基因座处的内源小鼠M-CSF启动子可操作连接。

13.依照权利要求11的小鼠模型，其中所述小鼠包含小鼠M-CSF的无效缺失。

14.依照权利要求11的小鼠模型，其中所述小鼠展现出选自下组的一项或多项特征：

a.以与野生型小鼠中的小鼠M-CSF表达相当的水平在骨髓、脾、血液、肝、脑、肺、睾丸和肾中表达人M-CSF；

b.展现出比不表达hM-CSF的嫁接小鼠中的hCD14⁺CD33⁺高2至6倍的脾hCD14⁺CD33⁺细胞频率；

c.展现出比不表达hM-CSF的嫁接小鼠中的hCD14⁺CD33⁺高2至8倍的外周血hCD14⁺CD33⁺细胞频率；

d.展现出约15%至约40%的血液中hCD14⁺CD33⁺单核细胞/巨噬细胞谱系细胞水平；

e.在约20周龄时展现出约5%至约15%的血液中hCD14⁺CD33⁺单核细胞/巨噬细胞谱系细胞水平；

f.展现出对LPS注射的响应，其比缺乏人M-CSF的小鼠在肝中hCD14⁺CD33⁺细胞百分比方面高大约1.5至大约6倍；

g.在LPS注射后约48小时展现出脾中增强的hCD14⁺CD33⁺hCD45⁺细胞生成，其中所述增强超过缺乏hM-CSF的嫁接小鼠的约2至约5倍；

h.展现出响应LPS的增强的血清人IL-6生成，其中LPS注射后约6小时的hIL-6水平比缺乏hM-CSF的嫁接小鼠增强约2至约5倍；

i.在LPS刺激后展现出单核细胞和/或巨噬细胞的体外分泌，其比缺乏hM-CSF基因的嫁接小鼠在hTNFα方面高约2至3倍；

j.在LPS刺激后展现出单核细胞和/或巨噬细胞的体外分泌，其比缺乏hM-CSF基因的嫁接小鼠在hIL-6方面高约2至4倍；

k.在多聚I:C刺激后展现出单核细胞和/或巨噬细胞的体外分泌，其比缺乏hM-CSF基因的嫁接小鼠在hIFNα方面高约3至6倍；

l.在多聚I:C刺激后展现出单核细胞和/或巨噬细胞的体外分泌，其比缺乏hM-CSF基因的嫁接小鼠在hIFNβ方面高约2至3倍；

m.与缺乏hM-CSF基因的经遗传修饰的且嫁接的小鼠相比展现出增强的吞噬；

n.与缺乏hM-CSF基因的经遗传修饰的嫁接小鼠相比展现出增强的响应Mip3β的体外趋化性；和

o.展现出响应LPS刺激的共刺激分子的体外上调，其中所述共刺激分子选自人CD40、人CD80、人CD86、人HLA-DR及其组合。