[发明专利]皇冠提取物、提取方法和它作为胆固醇酯转移酶蛋白质（CETP）抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及用于本发明的目的的被称为DLBS1449的皇冠的提取物，包含提取方法及该提取物的生物活性，所述提取物显示出针对胆固醇酯转移酶蛋白质（CETP）表达和活性的抑制活性。

背景技术

胆固醇酯转移酶蛋白质（CETP）为74-kDa的糖蛋白，并具有疏水特性¹。该蛋白主要在肝脏中合成，并分泌到血浆中。此外，CETP还在淋巴、脂肪组织、心、肾和小肠中以较低浓度表达²。CETP在胆固醇逆转运（RCT）过程中起作用，其中，该蛋白介导高密度脂蛋白（HDL）颗粒中的胆固醇酯向低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒中的甘油三酯的转换^1,3-5。许多先前的研究显示CETP促进胆固醇酯在LDL颗粒中积聚的过程，这造成了抑制对来自血液循环的胆固醇的去除过程⁴。在流行病学研究中报道了，具有遗传性CETP缺陷的主体具有更高量的HDL胆固醇和更低量的LDL胆固醇。因此，CETP在用于血脂异常和动脉粥样硬化治疗的药物研究中成为潜在的治疗目标。

目前，关于CETP的研究旨在研究CETP活性及它对人类血浆中HDL胆固醇和甘油三酯水平的变化的影响^5,6。由CETP表达的下降而引起的高含量的HDL胆固醇非常重要，其中报道HDL胆固醇水平与动脉粥样硬化风险因子存在反向联系⁷。HDL的防动脉粥样硬化的性质在RCT过程发挥作用，所述RCT过程中，在周围细胞中的过量的胆固醇被分配到肝脏中，以被分泌⁶。已经生产并研究了一些CETP抑制剂，例如胆固醇酯转移酶蛋白质抑制肽和CETP反义寡脱氧核苷酸（ODN）^8,9。然而，这两种抑制剂仍在研究中。此外，已经有被开发到临床试验阶段的作为CETP抑制剂的药物，即torcetrapib。然而，考虑到在服用该药物的患者中高数目的死亡率，该产品在临床试验中未提供正面结果¹⁰。进一步研究发现，torcetrapib造成患者血压升高，这导致死亡。

在本发明中教导了一种草本植物皇冠的提取方法和用途。本地已知为神冠果（Mahkota Dewa）的皇冠为印度尼西亚原生植物，通常作为观赏植物存在于庭院中，或作为耐阴植物存在于花园中。令人惊奇地，通过利用它的茎、果肉或叶子，这种植物能够被用作CETP抑制剂。在本发明前，没有任何研究说明如本发明中所要求保护的皇冠提取物作为CETP抑制剂的使用或益处。

发明内容

将在优选的实施方式中说明本发明所提供的目标和/或方案。说明的实施方式用于理解本发明的目的，并不限制能够从本发明的实践中所了解到的变化和/或组合和/或修改的其它实施方式的可能性。将从此处权利要求中详细描述的元素和组合中实现本发明所教导的目标和/或方案。

如在实施方式中所解释并在本申请中被广泛描述的那样，为实现所述方案并与本发明的目的一致，本发明的第一个方面涉及通过在有机溶剂中提取而制备的皇冠提取物，所述皇冠提取物有效作用为胆固醇酯转移酶蛋白质（CETP）抑制剂。

本发明的第二个方面涉及有效增加HDL胆固醇水平并降低LDL胆固醇水平的有效量或剂量的皇冠提取物和/或它的馏分或它的化合物组，所述提取物和/或馏分或化合物组作为单独活性成分或以组合使用。

本发明的第三个方面涉及药物组合物，包括（1）作为单独活性成分或以组合使用的有效量或有效剂量的皇冠的提取物或它的馏分，（2）药学可接受且生理学适合的载剂、赋形剂或添加剂，所述载剂、赋形剂或添加剂作用为CETP抑制剂，但不限于此。

附图说明

这里将描述本发明中的附图说明。

图1为显示0～100μg/ml浓度的DLBS1449对CETP基因表达水平的影响的图。

图2为显示DLBS1449在蛋白水平上对CETP的活性的影响的图。

图3为显示了DLBS1449在蛋白水平上对CETP和ApoA-1的影响的作为免疫印迹结果的蛋白带。

图4为显示DLBS1449处理对CETP转录调节过程中涉及的LXR-α和SREBP-1基因表达的影响的图。

图5为显示DLBS1449处理对胆固醇逆转运（RCT）过程中涉及的LDL-R、SR-B1和ApoB基因表达的影响的图。

图6为显示DLBS1449对CYP11B2基因表达影响的图。

图7为显示DLBS1449对CYP11B1基因表达影响的图。