[发明专利]用于在盘状狼疮中使用的2,4取代的嘧啶二胺

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年3月10日提交的美国临时申请号61/451,531的权益，将其以其全文结合在此。

领域

本披露涉及化合物、其前药、盐、和包含它们的药物组合物，以及使用这些化合物、其前药和组合物治疗皮肤学失调的方法，这些皮肤学失调例如是皮肤胶原血管疾病，像皮肤狼疮失调，例如盘状红斑狼疮。

背景

JAK激酶（JAnus激酶）是一个细胞质蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2。尽管多种JAK激酶可以受到具体细胞因子或信号通路的影响，但是每种JAK激酶选择性针对某些细胞因子的受体。研究表明JAK3与不同细胞因子受体的普通伽马（γc）链相关联。具体地，JAK3选择性地结合至受体并且是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21的细胞因子信号通路的一部分。除此以外JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9以及IL-21的受体相互作用，而除此以外JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。当某些细胞因子（例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21）结合至其受体时，发生受体低聚反应，导致相关联的JAK激酶的胞质尾进入接近状态并且促进JAK激酶上的酪氨酸残基的反式磷酸化。这个反式磷酸化导致JAK激酶的激活。

磷酸化的JAK激酶结合不同的STAT（信号传导子及转录激活子）蛋白。STAT蛋白（由酪氨酸残基的磷酸化激活的DNA结合蛋白）作为信号分子和转录因子两者起作用，并且最终结合至存在于细胞因子响应基因的启动子的特定DNA序列。在许多异常免疫反应，例如过敏、哮喘、自身免疫性疾病（例如移植物（同种异体移植物）排斥、类风湿关节炎、肌萎缩性侧索硬化症、以及多发性硬化症），视觉失调和疾病的介导中，连同实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤中已经牵涉到JAK/STAT信号转导。

结缔组织失调是一组影响广泛种类的器官的疾病，并且有时被称为胶原血管疾病。这类疾病包括许多独特的炎性失调，例如血管炎、盘状红斑狼疮（DLE）、系统性红斑狼疮（SLE）、进行性系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、以及韦格纳氏肉芽肿病（Wegener's granulomatosis）。为了诊断、预后、以及治疗的目的，这些是已经被临床上相互区别的独特疾病。

红斑狼疮是一种包括系统性失调和皮肤失调两者的一般类别的疾病。该疾病的系统性形式可以具有皮肤表现连同系统性表现。然而，该疾病还存在仅是皮肤病变而没有系统病变的形式。例如，SLE是一种主要发生于女性、病因学未知的炎性失调，并且特征在于关节症状、蝶形红斑、复发胸膜炎、心包炎、泛化腺病、脾大、连同CNS（中枢神经系统）病变和进行性肾衰竭。大多数患者（超过98%）的血清包含抗核抗体（包括抗-DNA抗体）。高效价的抗-DNA抗体是基本上特异性针对SLE的。现有针对这种疾病的常规治疗是皮质类固醇或免疫抑制剂的给予。

存在三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮（也称为盘状红斑狼疮或DLE）、亚急性皮肤狼疮、以及急性皮肤狼疮。DLE是一种主要通过急剧地局限性斑疹和斑块来影响皮肤的有损外形的慢性失调，这些局限性斑疹和斑块展示出红斑、毛囊性栓（follicular plugging）、鳞屑、毛细血管扩张以及萎缩。这种病症通常是由阳光暴露沉淀的，并且这些早期损伤是红斑的、圆的鳞屑性丘疹，这些鳞屑性丘疹的直径是5mm至10mm并且展示出毛囊性栓。DLE损伤最常见地出现在面颊、鼻子、头皮、以及耳朵，并且它们还可以泛化至躯干的上部、四肢的伸肌表面上、以及口腔的粘膜上。如果不治疗，这个中央的损伤萎缩并且留下一个瘢痕。与DLE不同，针对双链DNA（例如，DNA-结合试验）的抗体几乎在DLE中一成不变地不存在。

常规的DLE治疗剂已经包括局部皮质类固醇软膏或乳膏，例如曲安奈德、氟轻松、氟氢缩松、戊酸倍他米松、或二丙酸倍他米松。可以用皮内皮质类固醇注射抗性斑块。然而，持续使用皮质类固醇本身可以导致严重的副作用，例如皮肤萎缩、纹理、皮肤容易瘀伤和撕裂、皮炎、毛细血管扩张、以及对感染增加的易感性。其他的潜在DLE治疗剂包括钙调磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司乳膏或他克莫司软膏。特别抗性的病例可以使用系统性抗疟药物来治疗，例如羟基氯喹（PLAQUENIL）。然而，这种药物带有公牛的眼睛视网膜病变的显著的视网膜毒性的风险。即使在终止该药物之后，视力丧失仍可以继续并且尚未发现逆转该视网膜损伤的医学疗法。