[发明专利]用于通过吸入给药的改良皮质类固醇悬浮制剂

说明书

本发明涉及通过喷雾给药的皮质类固醇药物颗粒的水悬浮液形式的制剂，特征在于其最佳的颗粒大小分布。

本发明还涉及用于制备所述制剂的方法、其用途和药盒。

发明背景

通过吸入传送药物的方法已经用了数十年，并且是限制呼吸流量的疾病的治疗支柱，所述疾病如哮喘和慢性支气管炎。

通过全身途径吸入的优点包括药物在作用位点直接释放的事实，因此防止全身性副作用，并且导致更快速的临床应答和较高的治疗指数。

在为了治疗呼吸道疾病而通过吸入给药的各种类型的药物中，不溶的或水溶性差的皮质类固醇类，如二丙酸倍氯米松（BDP）、糠酸莫米松、氟尼缩松、布地奈德、丙酸氟替卡松等是非常重要的。所述药物作为水相中的悬浮液中的微粒化颗粒通过喷雾来给药，所述水相中通常还含有表面活性剂和/或其他赋形剂。

这种形式的给药的功效取决于足够量的颗粒在作用位点的沉积。

为了确保有效渗透至病人的下呼吸道，即，细支气管和肺泡，最重要的参数之一是颗粒大小，其必须是几微米。

具有较大直径的颗粒是无效的，因为它们沉积在口咽腔，并且因此不能到达呼吸树的末端分枝；它们还可以产生局部副作用，或可以通过颊粘膜吸收，并产生全身性副作用。

重要的是为了确保正确的给药，并且因此确保治疗功效，需要获得颗粒在悬浮液中的均匀分散，而没有形成聚集物。所述聚集物实际上是影响功效的，因为具有超过5-6μm直径的颗粒喷雾不能到达优选作用位点。聚集物的形成，尤其是“饼”，即，高度密实的悬浮颗粒的集合，也可以产生分配的问题，并且因此在容器中填充制剂的过程中，剂量不均匀，使得给药的治疗有效性低，因为剂量通过病人没有完全从小瓶中转移至喷雾器装置的球状物中。

在制剂的制造过程中，提高药物的可湿性也是有用的，以这样的方式来提高其在水相中的分散速度，分散是一个常常费时的步骤。

此外，用于喷雾的药物制剂应当满足的强制要求是无菌性，如通过控制其质量和安全性的各种法条和指令所证实的。

目前的趋势是生产不含防腐剂和抑菌剂并且包括最少可能赋形剂的吸入制剂，因为在文献中已经报道了所述制剂中常用的一些物质可能诱发过敏反应或产生呼吸道粘膜的刺激。

另一方面，赋形剂的有限选择使得制备物理上稳定的制剂成为任务。

通过本发明的制剂解决了所有这些问题，本发明制剂的特征在于选定的非常窄的并且明确的悬浮颗粒的颗粒大小分布。

在WO00/25746、WO03/086347和WO2004/054545中，申请人已经公开了用于制备用于喷雾的皮质类固醇水悬浮液的方法，但所述文献没有谈及满足如下所述和所要求特征的悬浮颗粒的颗粒大小分布。

发明概述

在第一个方面中，本发明涉及用于通过喷雾给药的无推进剂无菌药物制剂，其含有悬浮于水溶液中的晶体皮质类固醇的微粉化颗粒，其中i）不超过10%的所述悬浮颗粒具有低于0.6微米的体积直径[d(v,0.1)]，ii）不超过50%的所述颗粒具有1.5微米至1.9微米之间的体积直径[d(v,0.5)]；和iii）至少90%的所述颗粒具有低于4.7微米的体积直径，并且其中所述颗粒具有按照[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)限定的1.7至2.2微米之间的颗粒大小跨度。

在第二个实施方案中，本发明涉及用于制备上述制剂的方法。

在第三个实施方案中，本发明还涉及装满所要求的自由制剂的小瓶。

在第四个实施方案中，本发明涉及所要求的制剂用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD）。

在第五个实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的方法，其包括通过吸入有效量的本发明的制剂来给药。

在第六个实施方案中，本发明涉及所要求的制剂在制造用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的药物中的用途。

在第七个实施方案中，本发明涉及一种药盒，其含有：

a）装入单位剂量小瓶中的本发明的制剂；和

b）喷雾器。

定义

术语“活性药物”、“活性成分”、“活性物”和“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”用作同义词。

术语“皮质类固醇”指的是具有氢化环戊烷多氢菲环系统的一类具有抗炎活性的活性成分。

术语“无推进剂”表示制剂没有在含有任何常用气雾剂推进剂的混合物中传送，所述推进剂如氢氟碳、烃、压缩气体等。