[发明专利]通过金属催化N-脱甲基化/官能化以及分子内基团转移制备吗啡类似物的方法

权利要求书

1.制备式I化合物的方法：

其包括：

(a)在提供式IV化合物的条件下将式II化合物与式IIIa或IIIb化合物反应：

(b)在提供式V化合物的条件下将所述式IV化合物在氧化剂的存在下与金属催化剂反应：

以及

(c)在提供所述式I化合物的条件下用还原剂处理所述式V化合物，

其中R¹各自选自C_3-10环烷基、C_1-10烷基和C_6-10芳基，并且LG各自为离去基团；

其中在所述式I、III、IV和V化合物中，R¹中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R¹中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。

2.权利要求1的方法，其中R¹选自C_3-6环烷基、C_1-6烷基和苯基。

3.权利要求2的方法，其中R¹选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基。

4.权利要求3的方法，其中R¹选自环丙基和环丁基，并且所述式I化合物分别为纳曲酮或6-酮基纳布啡。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中LG为卤素或O-C(O)R¹。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述提供式IV化合物的条件包括在约0℃至约400℃、约30℃至约200℃、或约50℃至约110℃的温度下，在惰性溶剂中，在非亲核碱的存在下，将所述式II化合物与所述式III化合物混合，并且持续约0.5小时至约48小时、或约1小时至约24小时的反应时间。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述金属催化剂为包括钯、铂(如PtCl₂和K₂PtCl₄)、钌(如Ru/C、RuCl₃xH₂O、RuCl₂(PPh₃)₃、RuO₂和四丙基过钌酸铵)、铁(如FeCl₂、FeSO₄和羰基铁如Fe₂(CO)₉)、钨(如Na₂WO₄)、钒(如VO(acac)₂)、铜、金和银的络合物的催化剂。

8.权利要求7的方法，其中所述钯催化剂为Pd(0)或Pd(II)催化剂。

9.权利要求8的方法，其中所述Pd(0)或Pd(II)催化剂为Pd(OAc)₂、Pd(acac)₂、钯黑或Pd-钙钛矿，并且所述Pd催化剂任选地为固相载体负载的或为胶囊化的形式。

10.权利要求7-9中任一项的方法，其中所述金属催化剂以约0.1mol%至约20mol%、约1mol%至约15mol%、或约5mol%至约10mol%的量使用。

11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述氧化剂为空气或氧气。

12.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述氧化剂为有机或无机过氧化物。

13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述提供式V化合物的条件包括惰性溶剂、溶剂的混合物和/或水溶液；约10℃至约400℃、约50℃至约200℃、或约75℃至约125℃的温度；以及约0.5小时至约64小时、约1小时至约48小时、或约5小时至约30小时的反应时间。

14.权利要求1-13中任一项的方法，其中(b)在助催化剂的存在下进行。

15.权利要求14的方法，其中所述助催化剂为铜盐或铈盐。

16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述还原剂为金属氢化物还原剂。