[发明专利]分离苯并二氢吡喃化合物及其衍生物和前体的手性异构体的方法有效

专利信息
申请号: 201280022793.6 申请日: 2012-05-08
公开(公告)号: CN103562159A 公开(公告)日: 2014-02-05
发明(设计)人: 格哈德·思琦弗尔;托马斯·内切尔;亚历山大·露西雅·莱昂纳德斯·迪沙托 申请(专利权)人: 帝斯曼知识产权资产管理有限公司
主分类号: C07B55/00 分类号: C07B55/00;C07B57/00;A61K31/355;C07D311/22;C07D311/72
代理公司: 北京东方亿思知识产权代理有限责任公司 11258 代理人: 肖善强
地址: 荷兰*** 国省代码: 荷兰;NL
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摘要:
搜索关键词: 分离 二氢吡喃 化合物 及其 衍生物 手性 异构体 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及将手性异构体彼此分离的领域。具体地,涉及分离苯并二氢吡喃化合物、具体地生育酚和生育三烯酚以及它们的酯和中间体的手性异构体的领域。

发明背景

分子中手性中心的存在往往导致不同的手性异构体。分子中手性中心的数目越大,则不同的异构体数目越大。在这种手性分子的合成中,通常形成手性异构体的混合物。然而,很多时候,期望将手性化合物彼此分离,例如由于它们具有不同的性质。

苯并二氢吡喃化合物是一类重要的手性天然产物和生物活性化合物。一类重要的苯并二氢吡喃化合物是维生素E和其酯。通常,维生素E以其酯的形式被商业化,因为后者表现出增强的稳定性。

一方面,维生素E的典型技术合成导致异构体的混合物。另一方面,已经表明,与具有S-构型的相应异构体相比,在与分子的环中醚原子相邻的手性中心(在本文档中后面使用的式中用*表示)具有R-构型(即2R-构型)的生育酚和生育三烯酚通常表现出较高的生物活性(生物效能)。在所有手性中心具有天然构型的生育酚的异构体尤其具有活性,例如(R,R,R)-生育酚,如例如H.Weiser等已在J.Nutr.1996,126(10),2539-49中公开的。这导致非常需要用于分离异构体的有效方法。因此,主要关注的不仅有维生素E的异构体分离,而且有它们的酯、尤其是它们的醋酸酯以及它们的前体的异构体分离。

如S.K.Jensen在Vitamins and Hormones2007,第76卷,281-308中所公开,已经发现手性化合物的色谱分离是用于某些手性异构体分离的适当方法。尤其适用于工业色谱分离过程的是模拟移动床(Simulated Moving Bed,SMB)色谱法,因为这导致分离效率增强以及用于分离所需要的洗脱剂的量降低。

由于仅仅一部分手性异构体具有所期望的构型,任何已知分离方法本质上仅导致少量所期望的异构体。所期望异构体的这种量随着手性中心数目的增加而变得更小。出于解释的缘故,讨论如下:如果假设每一个手性中心的统计分布,那么当1个手性中心时所期望异构体的量为50%,当2个手性中心时25%,当3个手性中心时12.5%。由于只有所期望的异构体是目标分子,所合成的大多数产物(即不期望的异构体)通常被处理或丢弃,这代价非常高。

为了克服这些固有的问题,已经尝试提供仅允许所期望的异构体优先形成的立体定向合成。然而,与导致异构体混合物的传统工业合成相比,这些方法非常昂贵、复杂和/或外源性的。

发明概述

因此,本发明所要解决的问题是提供一种以较高的所期望异构体产率分离苯并二氢吡喃化合物的手性异构体、尤其生育酚和生育三烯酚以及它们的酯和中间体的手性异构体的方法,并且该方法允许使用通过传统合成方法制备的异构体的混合物。

令人惊奇的是,已经发现根据权利要求1的方法能够解决该问题。这种方法允许通过调节不期望的异构体的色谱分离和异构化来主要优化任何所期望异构体的产率。

由于不期望的异构体被异构化并因此部分转化成期望的异构体,现在可以提供一种把这种过程实施到工业生产中的方法,这可以使以差不多100%产率从异构体混合物中分离所期望的异构体,而不必采用立体定向合成路线。已经表明,本方法很容易并且可以适应特定需要。

此外,已经发现如果使用洗脱剂,该洗脱剂主要由烃组成,其中加入少量醇和/或pKa小于6.0的有机酸(S1),则可以获得通过手性相特别好的分离。

本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。

发明详述

在第一个方面,本发明涉及一种用于分离式(I-A)或(I-B)或(I-C)的手性异构体的方法,

其中R1、R3和R4相互独立地为氢或甲基;

R2代表氢或酚保护基团;

R5代表直链或支链的完全饱和的C6-25-烷基或者包含至少一个碳-碳双键的直链或支链的C8-25-烷基;

并且其中*代表式(I-A)或(I-B)或(I-C)的手性异构体的手性中心;

该方法包含以下步骤:

a)提供式(I-A)或(I-B)或(I-C)的至少两种异构体的混合物;

b)通过手性相的方式将式(I-A)或(I-B)或(I-C)的异构体的混合物色谱分离成所期望的异构体(I)和剩余物(I’);

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