[发明专利]冠状动脉疾病的生物标志物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年3月11日申请的USSN61/451729的优先权和利益，其通过引用被整体并入本文，用于所有目的。

政府支持申明

[不适用]

发明背景

动脉粥样硬化后遗症，诸如外周动脉闭塞性疾病、冠状动脉疾病以及中风性脑发作，仍然是美国、欧洲和大部分亚洲地区的主要死亡原因之一。具体来说，冠状动脉疾病(CAD)是美国的死亡率的首要原因和2.7个美国人中的一个人的死亡的原因。

动脉粥样硬化的发展被认为是动脉血管壁的慢性进行性炎症，其以生长因子、细胞因子和细胞相互作用的复杂的相互作用为特征。一般来说，LDL和其他的蛋白质成为氧化态、结合并激活内皮细胞，随后移入环绕脉管系统的组织内。巨噬细胞结合到激活的内皮细胞上并渗入该区域内。巨噬细胞和内皮细胞上的清道夫受体(SR)结合并内在化这些材料形成“泡沫细胞”。发生脂质过氧化且更多结合到内皮巨噬细胞上的LDL和蛋白质被氧化。诸如选择蛋白、整合素、ICMA-1、VCAM-1和血小板-内皮-细胞粘附分子-1等的内皮粘附分子的表达，介导内腔中单核细胞和T淋巴细胞的粘附且炎症细胞因子/趋化因子(例如，IL-6、CRP、TNF、IL-1等)得到释放。最后发生大量的细胞凋亡/坏死。斑块变得不稳定且最终帽被破坏。

重要的是，70%的40岁及更年长的个体患有CAD，然而，其为亚临床的，没有体征。同样，目前还不存在可用的能鉴定这些CAD个体的非侵害性测试。对这些患者进行侵害性测试(例如，心脏导管插入)以确定非阻塞性和亚临床的CAD的存在是禁忌的。包括计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)冠状动脉造影(CTA和MRA)的非侵害性成像在检测这些CAD病灶中是不可靠的。

发明概述

在多个实施方案中，提供了鉴定哺乳动物具有不利心血管事件(例如，心肌梗死)的提高的风险和/或确定哺乳动物的预后的方法。在某些实施方案中，方法通常包括确定与来自哺乳动物的生物样品中丙二醛-乙醛加合物(MAA加合物)结合的抗体的存在和/或水平或使其得到确定，其中相比正常健康的哺乳动物中发现的水平，抗体的提高的水平指示哺乳动物患有一种或多种动脉粥样硬化病变。在某些实施方案中，方法包括确定与加合物结合的IgG抗体，和/或与加合物结合的IgM抗体，和/或与加合物结合的IgA抗体的存在和/或水平，或使其得到确定。在某些实施方案中，IgG抗体和/或IgM抗体的提高的水平(相比正常健康的哺乳动物中发现的水平)指示哺乳动物具有一个或多个动脉粥样硬化斑块且存在心脏动脉疾病的风险。在多个实施方案中，IgG和/或IgM抗体越高，疾病严重度和/或不利的事件(例如，心肌梗死)的风险越大。在某些实施方案中，相比正常健康的哺乳动物中发现的水平，IgA抗体提高的水平指示哺乳动物患有稳定型心绞痛。在某些实施方案中，与提高的IgG和/或IgM相关的正常健康的哺乳动物中发现的水平可比拟的IgA抗体的水平指示哺乳动物患有不稳定型心绞痛，且存在明显的心肌梗死风险。在多个实施方案中(例如，高IgG和/或IgM和高IgA)，哺乳动物作为具有提高的不利心血管事件风险的个体和/或作为患有稳定型心绞痛的个体接受治疗。在某些实施方案中(例如，高IgG和/或IgM和低IgA)，哺乳动物作为具有不稳定型心绞痛且存在明显的心肌梗死风险的个体接受处理。在某些实施方案中，哺乳动物被开出补充测试的处方和/或需进行补充测试。在某些实施方案中，补充测试不为与MAA加合物结合的抗体的测量。在某些实施方案中，补充测试包括选自以下的一种或多种测试：心脏组织损伤或高心脏病发作风险的血液检查、心电图、压力测试、冠脉MRI和冠状动脉造影。在某些实施方案中，血液检查包括选自以下的一种或多种测试：肌钙蛋白I、T-00745、肌酸磷酸激酶(CPK)和肌红蛋白。在某些实施方案中，压力测试包括选自以下的一种或多种测试：运动耐量测试、核压力测试和压力超声波心动图。在某些实施方案中，作为对分析数据的响应，哺乳动物被开出治疗的处方和/或需治疗需改变治疗方案。在某些实施方案中，治疗包括改变饮食和/或运动。在某些实施方案中，治疗包括给予一种或多种药物(例如，选自以下的一种或多种药物：他汀类、β-受体阻滞剂、硝酸甘油或其他的硝酸盐、肝素、血管紧张素受体受体阻滞剂(ARB)、阿司匹林和其他的抗血小板、钙通道阻滞剂以及雷诺嗪)。在某些实施方案中，治疗为选自以下的治疗：血管成形术、支架植入和冠状动脉搭桥手术。在某些实施方案中，在患者病历中记录了抗MAA加合物IgG抗体或抗MAA-IgM抗体水平和/或基于，至少部分基于水平的诊断。在某些实施方案中，在患者病历中记录了抗MAA加合物IgA抗体水平和/或基于，至少部分基于水平的诊断。在某些实施方案中，患者病历由实验室、医师诊所、医院、健康维护组织、保险公司或私人病历网站维护。在某些实施方案中，在选自以下的医师警示物品上/内记录了至少部分基于抗MAA加合物IgG抗体水平，和/或IgM抗体水平，和/或IgA抗体水平的诊断：卡、穿戴物或射频识别(RFID)标记。在某些实施方案中，在非暂时性的计算机可读媒介上记录了抗体水平和/或基于抗体水平的诊断。在某些实施方案中，方法还包括告知个体抗MAA加合物抗体和/或至少部分基于抗MAA加合物抗体分析的诊断的结果。在某些实施方案中，与MAA加合物结合的抗体作为差别诊断的一部分被检测。在某些实施方案中，哺乳动物为非人的哺乳动物，且生物样品来自非人的哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物为人，且生物样品来自人。在某些实施方案中，生物样品包括选自以下的样品：全血、血液部分、痰/口腔液体、尿、组织活检、胸膜液、心包液、脑脊液和腹膜液。在多个实施方案中，在分析中检测抗MAA加合物抗体，在所述分析中，将生物样品分开以从至少一种其他的样品组分中分离包含抗体的部分。在某些实施方案中，哺乳动物为已知患有或怀疑患有动脉粥样硬化和/或已知具有或怀疑具有心血管疾病的一种或多种风险因子的哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物具有选自以下的一种或多种风险因子：心脏病家族风险、高血压、高LDL胆固醇和低HDL胆固醇、高甘油三酯、肥胖和糖尿病、烟草使用、代谢综合征、结缔组织病症、慢性感染以及炎症性肠病。在某些实施方案中，在分析中检测了与MAA加合物结合的IgG抗体和/或IgM抗体，和/或IgA抗体，在所述分析中，抗体和/或抗体和MAA加合物之间形成的复合物变成标记有可检测标记。在某些实施方案中，在分析中检测了与MAA加合物结合的IgG抗体，和/或IgM抗体，和/或IgA抗体，在所述分析中，抗体通过与另一分析组分形成复合物从未结合状态变成了结合状态。在某些实施方案中，在分析中检测了与MAA加合物结合的IgG抗体，和/或IgM抗体，和/或IgA抗体，在所述分析中，最初以可溶相存在的抗体变成固定在固相上。在某些实施方案中，使用选自以下的分析测量IgG抗体、IgM抗体，和/或IgA抗体中的一种或多种的水平：SDS/PAGE、等电点聚焦、2维凝胶电泳、血凝分析和免疫分析。在某些实施方案中，使用ELISA分析测量IgG抗体、IgM抗体，和/或IgA抗体中的一种或多种的水平。在某些实施方案中，免疫分析包括：提供固定在固相支持体上的MAA加合物；在这样的条件下将MAA加合物与生物样品接触，其中样品中的抗MAA加合物抗体结合MAA加合物，形成加合物/抗体复合物；及将复合物与特异性结合IgG抗体或IgA抗体，或IgM抗体的检测抗体接触，或将复合物与结合任一抗体的检测试剂接触；及检测和/或定量结合的检测抗体或结合的检测试剂。在某些实施方案中，检测抗体被连接到可检测标记上或被连接到可检测标记上的另一抗体结合；和/或检测试剂被连接到可检测标记上和/或检测试剂被连接到可检测标记上的抗体结合；且检测和/或定量包括检测和/或定量可检测标记。