[发明专利]塞克硝唑在口腔感染治疗中的应用

说明书

本发明涉及急性、慢性或复发性口腔感染的治疗，如：

-牙脓肿，蜂窝织炎，颌周蜂窝织炎，智齿冠周炎(péricoronarites)

-齿龈炎，口腔炎

-牙周炎

-腮腺炎，颌下腺炎(sous-maxillites)

-等等。

目前最常用的疗法是结合硝基咪唑(即甲硝唑)和大环内酯类抗生素(即螺旋霉素)。在J.Clin.Periodontol1994；21；595-600中报道了商标为 并用在牙周炎治疗中的甲硝唑/螺旋霉素联合的研究成果。根据这份文献，所用的经专门制备的中包含739,000IU的螺旋霉素和127.4mg甲硝唑(第596页，中栏，第2段)。

此外，在同一篇文献中出现的口腔治疗研究持续3天，包括第一天给药6片，第二天给药6片，第三天给药3片(第596页，右栏，第二段至最后一段)，即总共15片，这表示：

-11085000IU(=3454mg)螺旋霉素(大环内酯类抗生素摩尔质量的

4.10倍)

-1911mg甲硝唑。

缓解治疗痛苦是可行的，这也是本发明的目的。

研究表明，塞克硝唑(secnidazole)或α-2-二甲基-5-硝基-1氢-咪唑基-1-乙醇可以治疗阿米巴病，滴虫病和贾第虫病(Jane C.Gillis等人的Data Embase[online]EMB-1996113854和MLM Gonzales等人的Data Embase[online]EMB-2009489088)。

尽管塞克硝唑在结构上接近甲硝唑，但直到现在也没人考虑将它与大环内酯类抗生素联合用在口腔感染的口服治疗上。

但考虑到其在体内的长半衰期，在申请人看来塞克硝唑能够用来缓解此类感染的治疗痛苦，申请人还注意到不仅单次剂量的塞克硝唑表现出至少与参考文献提到的现有疗法相等的受益-风险比，而且出人意料的是，联合给予大环内酯类抗生素也能够缩短治疗至1天，而不是3～4天。

“单次剂量”意味着仅一天的治疗，摄入一次或也许两次。

单次剂量通常包含1500mg～2500mg、优选为2000mg的塞克硝唑。

因此，本发明的目的在于塞克硝唑与大环内酯类抗生素的联合应用，以获得对口腔感染的口服治疗的单一单位药物或一副药物。

在此联合应用中抗生素可以是螺旋霉素，正如公共领域内以商标名 所开发出来的那样。然而鉴于长期以来众所周知的塞克硝唑的血浆半衰期长于甲硝唑的半衰期，在申请人之前没有人有用塞克硝唑替代为甲硝唑的想法。因此，仅结构相近不足以启示本领域技术人员。

关于上述替换的证据的缺乏甚至大于我们所考虑的塞克硝唑在牙齿感染治疗中的应用。

因此，药物开发与工业制药学34：1356-1367，2008(第1356页至第1357页)提供了一种为直接在牙周袋给药的口服牙科凝胶的塞克硝唑制剂的评价。

但是，上述文件的计划用途却是：

-它不是像本发明所提出的口服(=内吸收)，而是局部使用；此外，由于凝胶是由注射器注入牙周袋，故使用是由保健专业医生实施而非患者自己，

-不将塞克硝唑与大环内酯类抗生素联用，而是单独使用，

-没有精确的疗程或注射量，所有报告的试验均为体外试验[仅有的对患者的介入治疗(P880左栏)是为体外培养和试验提供样本]，以及

-没有精确的治疗所需的塞克硝唑的量：该文献仅表明被测微生物的最低抑菌浓度为0.125-5μg塞克硝唑/每毫升凝胶。

药物开发与工业制药学的这篇文章描述了仅用于局部使用的凝胶，其仅包含塞克硝唑。该文章没有隐含提示对细菌性阴道病的治疗(参考引用Gillis&Wiseman¹)，也没有隐含提示为将疗程由3天缩短至1天和大大降低抗生素的用量而在联用中将塞克硝唑替代为甲硝唑(报道于J.Clin.Periodontol1994：21：595-600中)。

AAPS PharmaSciTech，Vol.9，No.3，September2008-pages878to884的作者与上面分析的来自药物开发与工业制药学的文章相同，文中逐字重复后者的一部分，然而两者间的不同是，其代替将凝胶通过注射器在牙周袋给药的是，作者介绍植入物插入所述牙周袋的原位处，所述植入物是塞克硝唑与盐酸多西环素(le chlorhydrate de doxycycline)的联用。