[发明专利]用于粘连治疗和预防的化合物、化合物相关的药物组合物及用于预防和治疗粘连的方法

说明书

发明领域

本发明涉及药剂学、临床和实验医学以及兽医科学的领域。尤其，本发明涉及用于治疗和预防粘连的新化合物、含有这些化合物的药物组合物，以及涉及用于治疗和预防粘连形成的方法。本发明中描述的化合物显示对p38MAP-激酶的抑制作用。

发明背景

粘连形成是临床医学的专题问题。因为粘连尤其经常抑制组织(包括器官)的正常移动，所以其被认为是术后的严重并发症。腹膜内粘连的发生率在一般外科腹部手术后为67至93％并且在开放性妇科骨盆程序后高达97％。

据估计，在美国，每100,000人有117例因粘连相关问题而住院，并且用于医院和手术花费的总费用为约13亿美元[Abdominal adhesiolysis：inpatient care and expenditures in the United States in1994(腹部粘连分析：1994年在美国的住院病人护理和花费)／N.F.Ray,W.G. Denton，M.Thamer等／／J.Am.Coll.Surg.-1998.-Vo1.186.-P.1-9]。

预防粘连的主要方法包括调整外科手术技术，限制对腹部内结构的创伤，以及施加佐剂以减少粘连形成[Risberg B.O.Adhesions：Preventivestrategies(粘连：预防性策略)／B.O.Risberg//Eur.J.Surg.Suppl.-1997.-Vo1.577.-P.32-39]。

然而，一些用于预防粘连的药物制剂的使用受制于以下因素：

1)缺血区域处于粘连形成的风险，但是它们距离血流远并且因此远离通过通常途径(经口、静脉内、肌肉内等)施用的药物的药理学作用；

2)一种对于腹膜是典型的极快速吸收机制影响许多腹膜内施用的药剂的消除半衰期和效力；

3)任何抗粘连剂都应显示其对粘连形成而不是对于适当的外科手术治疗是必需的正常伤口修复的特异活性。

腹膜内凝血酶原激酶、纤维蛋白溶酶、链激酶、尿激酶、透明质酸酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶和胃蛋白酶通过纤维质的分解直接作用并且通过刺激纤溶酶原激活剂活性间接作用。这些药剂的使用仍然等待适当的人临床试验[Alpay Z.Postoperative adhesions：from formation to prevention(术后粘连：从形成到预防)／Z.Alpay,G.M.Saed，M.P. Diamond／／Semin.Reprod.Med.-2008.-Vo1.26，N4.-P.313-321]。

还没有发现非甾类抗炎药、糖皮质激素类和抗组胺类、孕酮／雌激素、抗凝血剂类、溶纤维蛋白药和抗生素类的使用在减少粘连中是非常有效的并且其与不足够的安全性特征和各种副作用的高发生率相关[Pathogenesis，consequences，and control of peritoneal adhesions in gynaecologic surgery(妇科手术中腹膜粘连的发病机制、后果和控制)／Practice committee of the American society for reproductive medicine，The society of reproductive surgeons(美国生殖医学学会实践委员会，生殖外科医生学会)／／Fertil.Steril.-2008.-Vo1.90，Suppl.5.-S.144-149]。

一种在病理学上被证明合理的用于预防粘连的方法是使用防止损伤的腹部表面接近和粘连的方法和药剂[Davey A.K.Surgical adhesions：Atimely update，a great challenge for the future(外科手术粘连：及时的更新，未来的巨大挑战)／A.K.Davey,P.J.Maher／／J.of Minimally Invasive Gynecology.-2007.-Vo1.14.-P.15-22]。