[发明专利]治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的方法

说明书

本发明涉及Volasertib或其盐或其水合物用于治疗患有恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的患者的用途，其包括根据特定剂量方案高频率给药Volasertib。

发明背景

尽管可使用各种现有的治疗模式例如手术、细胞毒性药物、放射疗法及这些模式的组合，但是大多数晚期或转移性人类癌症是不可治愈的。尽管使用这些治疗常常可见患有晚期疾病的患者中出现客观反应，但通常在其后常发生肿瘤进展及死亡。因此，寻找新的治疗方案已经变为当务之急。

化疗药物的疗效可以通过改进剂量方案而得到改进。即使已提出有关改进剂量方案的概念，仍然需要用于治疗癌症的新颖有效的且优于标准疗法的治疗概念。

Volasertib为丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶1(Plk1)(一种细胞周期进展的关键调节物)的高效及选择性抑制剂。Volasertib为具有明显药代动力学(PK)性质的二氢蝶啶酮衍生物。本发明解决的问题在于开发用于晚期或转移性恶性实体瘤的单一疗法的改良的剂量方案。

已知Volasertib(I)为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，

该化合物公开于WO04/076454中。此外，其三盐酸盐形式及水合物在WO07/090844中是已知的。其具有可使得这些形式尤其适合药学使用的性质。上述专利申请还公开了所述化合物或其单乙磺酸盐在制备药物组合物中的用途，该药物组合物尤其用于治疗以细胞过度或不正常增殖为特征的疾病的药物组合物。

发明概述

根据现有技术，若作为单一疗法治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性肿瘤)，则在21天的治疗周期期间内给药Volasertib一次。现已发现可在比目前所用更短的间隔内给药Volasertib。

因此，本发明的第一个目标为一种治疗患有恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的患者的方法，其特征在于在21天的治疗周期内，在2天中给药50至200mg，优选150mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物。优选是在21天的治疗周期内的第1天以及第5、6、7、8、9、10、11或12天中的某一天给药Volasertib，更优选在第1天以及第8天给药。优选地，在21天的治疗周期期间内在上述两天中的每一天给药相同剂量的Volasertib。

本发明的另一个目标为Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物，其用于治疗患有恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的患者，其特征在于在21天的治疗周期内，在2天中给药50至200mg，优选150mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物。优选是在21天的治疗周期的第1天以及第5、6、7、8、9、10、11或12天中的某一天给药Volasertib，更优选在第1天以及第8天给药。优选地，在21天的治疗周期期间内，在上述两天中的每一天给药相同剂量的Volasertib。

本发明的另一个目标为Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物在制备用于在患有恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的患者中治疗恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的药物中的用途，其中该药物经制备以用于根据上述剂量方案给药。

本发明的另一个目标为一种药物组合物，所述组合物包括有效量的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物以及说明书，所述说明书用于指示对患有恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的患者给药Volasertib，其中根据该说明书，在21天的治疗周期期间内将在2天中给药50至200mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物。

本发明的另一个目标为一种药物组合物，其包含有效量的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物以及说明书，所述说明书用于指示对患有恶性实体瘤(包括晚期或转移性恶性实体瘤)的患者给药Volasertib，其中根据所述说明书，将在21天的治疗周期期间内的第1天以及第5、6、7、8、9、10、11或12天中的某一天给药50至200mg的Volasertib或其药学上可接受的盐或其水合物。