[发明专利]喹唑啉-7-醚化合物及使用方法

说明书

本申请案要求2011年5月17日提交的国际专利申请PCT/CN2011/074165的优先权，其全部内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及药物领域，尤其涉及4-苯胺基-6-丁烯酰胺基-7-烷氧基-喹唑啉衍生物的制备和含有这些衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，尤其作为泛-ErbB家族激酶抑制剂的用途。

背景技术

细胞信号转导是基本机制。在信号转导期间，胞外刺激在细胞内传递以调节包括细胞增殖、分化、细胞凋亡和细胞迁移在内的各种细胞过程。大量的信号转导是通过生长因子与蛋白酪氨酸激酶(PTK)的蛋白酪氨酸激酶跨膜受体(RTK)结合而介导的。

当RTK不适当地或组成性活化时，诸如过度表达或突变引起的异常RTK活性导致不受控制的细胞增殖或分化，并导致疾病。已知的异常RTK活性引起的疾病包括银屑病、类风湿关节炎、多种类型的癌症、血管生成、动脉粥样硬化等。RTK由许多家族组成，其中之一是由EGFr(也叫ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)组成的ErbB家族。这些RTK含有用于配体结合的胞外糖基化域、跨膜域和能够磷酸化蛋白酪氨酸的胞内细胞质催化域。HER3不具有能够使蛋白中酪氨酸磷酸化的胞内细胞质催化域。RTK催化活性可以由受体过度表达或由配体介导的二聚活化。ErbB家族RTK可以形成同源二聚体或异源二聚体。同源二聚的一个例子来自与EGF家族配体(包括EGF、转化生长因子、β细胞素、上皮调节蛋白等)结合的EGFr。EGFr家族RTK之间的异源二聚可以由调蛋白(也叫神经调节蛋白)结合来加速。即使HER3不具有受体激酶活性，其与HER2或HER4的异源二聚也可以显著增强受体激酶二聚和酪氨酸磷酸化催化活性。EGFr的过度活化与诸如NSCLC、膀胱癌、头颈癌、脑癌和其它癌症的增殖性疾病有关，而HER2的过度活性与乳癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌和胰腺癌等有关。因此，ErbB家族RTK的抑制可以提供与特有的异常erbB家族RTK活性相关的疾病的治疗。许多出版物讨论了erB家族RTK的生物活性和它们与不同疾病的关系，例如以下论文和专利：Reid，A.等，Eur.J.Cancer，2007，43，481；Doebele，R.C.等，Lung Cancer，2010，69，1-12；Ocana，A.；Amir，E，Cancer Treat.Rev.，2009，35，685-91；Minkovsky，N.等，Current Opinion in Investigational Drugs，2008，9，1336-1346；WO2002/66445，WO1999/09016，US06627634等。

许多专利公开了RTK抑制剂或喹唑啉衍生物的相关技术，例如：WO9630347(中国专利申请CN96102992.7)公开了一些用于过度增殖性疾病治疗的4-苯胺基喹唑啉衍生物。WO9738973(中国申请CN97194458)和WO2009/140863(中国申请CN2009000557)公开了不可逆酪氨酸激酶抑制剂的制备和药物应用。WO0006555(中国申请CN99808949)公开了某些喹唑啉衍生物抑制RTK活性。WO9935146(中国申请CN99803887)公开了与RTK激酶抑制剂活性相同的包括喹唑啉在内的一系列稠合杂芳香化合物。另外，诸如CN01817895、CN93103556、CN98807303、CN96193526、CN01812051、CN99803887、CN0410089867、CN03811739的中国专利申请；美国专利US5521884、US6894051、US6958335、US5457105、US5616582、US5770599、US5747498、US6900221、US6391874、US6713485、US6727256、US6828320、US7157466全都公开了各种类型的喹唑啉衍生物能够抑制多种类型RTK的活性。若干基于喹唑啉的激酶抑制剂在美国、欧洲和许多其它国家已经被批准用于癌症的治疗，例如吉非替尼(gefitinib)(商品名易瑞沙(Irresa))，埃罗替尼(erlotinib)(商品名特罗凯(Tarceva))，拉帕替尼(lapatinib)(商品名泰嘉锭(Tykerb))等。随着生物机制研究的不断改进，增殖性疾病尤其是癌症的诊断和治疗变得更加精确、更加具有针对性和更加个性化。因此，对临床应用来说迫切需要开发针对增殖性疾病和癌症的高效和高靶向的药物。

发明内容