[发明专利]罗苏伐他汀钙的药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，更具体地涉及一种含有双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(下文中式I的化合物，也称为罗苏伐他汀钙(rosuvastatin calcium)并且在下文中称为“药剂”)的药物组合物以及它们的制造方法。 

式Ⅰ 

该药剂在欧洲专利申请公布第0521471号和Bioorganic and Medicinal Chemistry,(1997),5(2),437-444中被揭示为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，并且可用于高胆固醇血症、高脂蛋白血症(hyperlipidproteinemia)和动脉粥样硬化的治疗。

与该药剂相关的一个问题是它在某些条件下发生降解。这使得难以将其制成产品并且提供具有足够贮存期的药物组合物。所形成的主要降解产物是相应的(3R,5S)内酯(在下文中称为“内酯“)和氧化产物(在下文中称为“B2”)，其中与碳-碳双键相邻的羟基被氧化成酮官能度。 

因此，重要的是发现在延长时间段内保持稳定的药剂的药物组合物。也优选的是，这种组合物具有良好的流速从而有助于加工成用于口服的单位剂型(例如片剂)，并且当加工成用于口服给药的片剂时具有良好的崩解和溶出特性，所述片剂可以具有不同的剂量强度。我们的国际专利申请WO O1/54668描述了这种稳定的片剂。 

需要他汀类药物治疗的患者也可能需要针对其它心血管疾病的同时治疗。服用多种片剂的一种方便的替代是提供一种在单个片剂中的他汀类药物与另一仲常用心血管药物的联合治疗。制备这种联合片剂会是成问题的，因为例如这两种活性成分需要保持分离以避免彼此的相互作用，或者可能需要不同的条件(例如pH值或含水量)以便各自在片剂的保质期内保持稳定。为了在一系列可能的联合治疗药的制造中提供最大灵活性，有利的是开发出一种可以将他汀类药物包衣在含有其它活性成分的内核上的方法，例如通过将含有药剂的溶液喷雾到内核上使得任何溶剂的蒸发可在核上留下含药剂的包衣(喷雾包衣)。然而，为了实现稳固的且可重现的制造，他汀类药物(例如药剂)必须在延长的时间段内在包衣过程所使用的溶液(包衣溶液)中是稳定。上述药剂的不稳定性表明这将会非常难以实现。 

WO2007/103557描述了一种用含有活性成分的包衣材料对胶囊进行喷雾包衣的方法，并且似乎主要是旨在解决与喷雾包衣胶囊有关的难点(胶囊壳的尺寸、平滑度和溶解性)。 

我们已出人意料地发现，可将药剂喷雾包衣在片芯上的条件，该片芯可含有另一种活性成分，以及基于稳定性测试所得片剂将会在商业上可行的保质期内保持在降解产物(包括上述内酯和B2降解产物)的允许界限内。 

类似地，也可通过相同的方法把药剂喷雾包衣在微丸芯或颗粒芯上，然后可以将这些微丸或颗粒进一步制备成例如片剂。 

因此，应当理解的是“内芯”的引用可被理解成指片芯、微丸芯或颗粒芯。 

因此，在本发明的第一方面，提供一种包含被喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上的含罗苏伐他汀钙层的药物制剂，所述含罗苏伐他汀钙层以在大约1:8至2:1之间的比率包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物。在本文的上下文中“大约”应被理解成表示±0.1。 

在一个方面，将药剂喷雾到片芯上。在另一方面，将药剂喷雾到微丸芯上。在另一方面，将药剂喷雾到颗粒芯上。 

当把药剂喷雾到微丸芯或颗粒芯上时，可通过本领域已知的和/或本文中所描述的方法对经包衣的芯实施进一步加工以形成药品(例如胶囊或片剂)。 

在一个实施方式中，第一包衣聚合物包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)和聚乙二醇(PEG)。在另一个实施方式中，第一包衣聚合物包含聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)。