[发明专利]生长激素释放因子(GRF)类似物及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年4月21日提交的美国临时申请序列号61/477,775的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及生长激素释放因子(GRF)受体的激动剂及其用途。具体地说，本发明涉及GRF类似物及其用途。

背景技术

生长激素(GH)在哺乳动物的垂体前叶腺的生长激素细胞中产生并且在整个生命中都分泌。生长激素主要由以下两种下丘脑肽在脑中进行控制：GRF，其刺激生长激素的分泌和合成；和生长素抑制素，其抑制生长激素的分泌和合成。多种周围因子调节GH分泌。其中，胰岛素样生长因子1(IGF-1)代表重要的一种，因为它是由肝响应于GH而产生并且作用于下丘脑以便对GH分泌施加负反馈。

在人和动物中所证实的GH分泌随着年龄而减少有利于朝着分解代谢进行代谢转换，所述分解代谢引发或参与生物体的老化。在老年人中所观察到的肌肉质量的损失、脂肪组织的累积、骨质脱钙、以及在损伤之后组织再生能力的损失与GH分泌的减少相关联。

GH因此是在儿童的线性生长中所涉及的并且控制成人蛋白质代谢的生理合成代谢剂。

GRF(还被称为GH释放激素或GHRH)是由下丘脑分泌的44个氨基酸的肽，所述GRF调节来自垂体前叶的生长激素细胞的GH的表达、合成以及释放(Frohman LA等,Endocrine Reviews1986,7:223-253)。由人GRF的前29个氨基酸组成的肽(hGRF_(1-29)；舍莫瑞林(sermorelin))保留全长肽的生物活性(Lance,V.A.等,Biochemical and Biophysical Research Communications1984,119:265-272)并且已经在临床上用于治疗儿童GH缺乏症(Thorner,M.等,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism1996,81:1189-1196)。最近，已经评估了GRF逆转生长激素细胞GH-胰岛素样生长因子(IGF)-I轴的功能中年龄相关的衰退的潜力(Khorram,O.等,Clinical Obstetrics and Gynecology2001,44:893-901)。

hGRF_(1-29)的药物制剂已经可供用于临床使用(Laboratoires Serono S.A.)。然而，它的药理学价值受它的短的半衰期(在人中静脉注射后大约12分钟)限制，所述短的半衰期主要是由于它对快速酶降解的敏感性(Frohman,L.A.等,Journal of Clinical Investigation1986,78:906-913)。

因此需要研发表现出对GRF受体或GHRH受体(GHRHr)的激动剂特性的新型的GRF类似物。

本说明书参考多个文献，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文。

发明概述

本发明涉及GRF类似物及其用途。

第一方面，本发明提供一种生长激素释放因子(GRF)类似物，其包含式(I)的域(SEQ ID NO:1)：

X1-X2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-X8-X9-Tyr-X11-X12-X13-Leu-X15-Gln-Leu-X18-X19-Arg-Gln-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33(I)

其中：

X1是Tyr或His；

X2是Ala、D-Ala、Ser、Leu、α-氨基异丁酸(Aib)、Val或Gly；

X8是Asn、Asp、Ala、Gln、Ser或Aib；

X9是Ser、Asp或Ala；

X11是Arg或L-高精氨酸；

X12是Lys、L-鸟氨酸或L-高精氨酸；

X13是Val或Ile；

X15是Gly或Ala；

X18是Lys、L-鸟氨酸、L-2,4-二氨基丁酸、L-2,3-二氨基丙酸或Ser；

X19是Ala或Leu；

X22是Asp或Glu；

X23是Ile或Leu；

X24是Met、Ile、Nle或Leu；

X25是Ser、Asn、Aib或Ala；