[发明专利]具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)化合物，同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及各治疗用途和与其它药物活性成分的组合。

背景技术

一般地，用支气管扩张药来治疗肺病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。熟知类别的支气管扩张药包括β-2肾上腺素能受体激动剂，比如沙丁胺醇，非诺特罗，福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入给予。

又一熟知类别的支气管扩张药包括毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)，比如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物也一般通过吸入给予。

β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管扩张药效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研究。在1975年，已显示将两种成分比如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合(Berodual，1980年引入)，然后与沙丁胺醇组合(Combivent，1994年引入)。

最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些药剂的组合的开发。例如，WO00/69468公开药物组合物，其含有毒蕈碱受体拮抗剂比如噻托溴铵，和β-2肾上腺素能受体激动剂比如富马酸福莫特罗或沙美特罗，而WO2005/115467公开一种组合，其包含β-2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的盐。

开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动活性的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一的分子药代动力学。

这类化合物描述于一些专利申请中，比如WO2004/074246，WO2004/074812，WO2005/051946，WO2006/023457，WO2006/023460，WO2010/123766和WO2011/048409。

目前发现某些特定的酯或硫代酸酯（thioester）衍生物，除同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对M3毒蕈碱受体的亲和力和长期持续的支气管扩张活性。

发明内容

本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式(I)化合物，它们的制备方法，包含它们的组合物，治疗用途和与其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。

发明详述

尤其是，本发明涉及通式(I)化合物

其中

Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6的基团

Z是H或OH；

Y是-(CH₂)_n-，其中n是1至12的整数或是式Y1的二价基团

其中

A1和A2各自独立地是不存在或选自(C₁-C₆)亚烷基，(C₃-C₈)亚环烷基和(C₃-C₈)亚杂环烷基；

B是不存在或选自(C₃-C₈)亚环烷基，(C₃-C₈)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基或是式B1的基团

C是不存在或选自-O-，-OCO-，-C(O)O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-和-N(R₄)-或是下述基团C1-C10之一：

其中R₄是H或选自(C₁-C₈)烷基，(C₃-C₈)环烷基，(C₃-C₈)杂环烷基，芳基和杂芳基；