[发明专利]用于预防或治疗动脉粥样硬化的聚苯酚组合物

说明书

本发明涉及提供用于预防或治疗动脉粥样硬化的口服组合物。

心血管疾病(与心脏或血管有关的一类疾病)导致超过三分之一的全球死亡并且是目前发展中国家中死亡的主要原因。心脏病的风险随着你的年龄增加并且该术语学术上是指任何影响心血管系统的疾病。它通常用于是指与动脉粥样硬化(动脉疾病)有关的那些。Berliner等人(Circulation, 91, 2488-2496(1995))公开了由动脉粥样硬化导致的临床事件直接与被困于内皮下间隙的细胞外基质中的低密度脂蛋白(LDLs)中的脂质氧化有关。

Gems等人(Mechanisms of Ageing and Development, 126, 381-387(2005))描述了绿色衰老理论，其中建议来自代谢的随机误差的亲脂性有毒副产物的累积导致分子损坏和变老，所述亲脂性有毒副产物因此不可被细胞辨认。Gems等人进一步描述了光滑内质网(真核细胞器)如何充当细胞过滤器部署阶段1和阶段2代谢以动员和排泄亲脂性毒素。阶段1代谢导致化学反应性官能团的增加，其允许另外非反应性的亲脂性化合物的进一步代谢。阶段2代谢与侧基团的增加有关，其增加溶解度，有助于排泄。细胞色素P450和短链脱氢酶或还原酶是哺乳动物细胞中阶段1代谢的试剂。尿苷5’-二磷酸-葡糖醛酸转移酶(还称为UDP-葡糖醛酸转移酶或UGT’s)是阶段2代谢的重要试剂，其为催化来自5’-三磷酸尿苷(UTP)-糖的糖基加入至小的疏水分子(称为葡糖醛酸化反应)的糖基转移酶。

Mattson等人(Dose-Response, 5, 174-186(2007)公开了姜黄素是许多与异型生物质解毒有关的核因子红细胞衍生2(Nrf2)转录因子依赖阶段2酶的有效诱导物。Lee等人(Journal of Biochemistry and Molecular Biology, 37, 2, 139-143(2004))描述了由姜黄素诱导的酶包括抗氧化反应元件(ARE)靶标：NQO1、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GGCS)、血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽转移酶(GST)、葡糖醛酸转移酶和环氧化物水解酶。

Murashima等人(Biofactors, 22, 1-4, 271-5(2004))描述了其它Nrf2介导的效果，包括低密度脂蛋白(LDL)氧化的抑制。Marco等人(N. Engl. J. Med., 337, 408-416(1997))描述了动脉粥样硬化如何从LDL发展成为被自由基特别是活性氧物种氧化。因此，Nrf2的激活应导致LDL被血红素加氧酶-1(HO-1)(阶段II排毒酶)的氧化的抑制，所述血红素加氧酶-1(HO-1)(阶段II排毒酶)是Nrf2激活的指示剂或结束标识物。

EP 1 852 430 A公开了包含已结合具有间苯三酚环结构或间苯二酚环结构的物质的原花色素低聚物作为它的主要成分的组合物，所述原花色素低聚物可通过在酸性水溶液中例如在90至100摄氏度下加热包含原花色素聚合物的植物材料或其包含原花色素聚合物的水性提取物以及具有间苯三酚环结构或间苯二酚环结构的物质1至4小时获得。然后，可使用技术人员已知的标准技术将产生的混合物过滤、浓缩、分离或干燥。用于制备组合物的最佳方法在EP 1 852 430 A的第[0015]至[0023]段中公开并且通过引用并入本文。与原花色素聚合物原料相比，这类组合物的分子量已被降低至所述低聚物能被活体更容易地吸收的水平。组合物包括结构(I)的化合物：

其中n为0或者1或2的整数，和/或结构(II)的化合物：

其中n为0或者1或2的整数。通过使用本领域技术人员已知的标准分离方法分离上述EP 1 852 430 A的组合物获得结构(I)和(II)的低聚物。

包含原花色素聚合物的植物材料或其包含原花色素聚合物的提取物可选自葡萄、松树、日本扁柏、樟脑树、杨梅属植物、可可树、君迁子、香蕉、木瓜、苹果、山楂、荔枝、杨梅和肉桂。具有间苯三酚环结构或间苯二酚环结构的物质可选自白藜芦醇、间苯三酚、类黄酮和黄烷类(flavanoid)。具有间苯三酚环结构或间苯二酚环结构的物质还可选自绿茶、新鲜茶叶、葡萄籽、葡萄籽皮、方形黑儿茶、红藻及其提取物。