[发明专利]放射性标记的谷氨酰胺酰环化酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及放射性标记的谷氨酰胺酰环化酶(QC)抑制剂作为显像剂的用途，特别是，但不限于作为检测神经系统病症的医学显像剂的用途。本发明还涉及包含所述放射性标记的抑制剂的药物组合物，并涉及用于检测神经系统病症的方法和药盒。

发明背景

谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)催化N-末端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu^*)，释放出氨。在1963年，Messer首次从热带植物番木瓜(Carica papaya)的乳液中分离出QC(Messer,M.1963Nature4874,1299)。24年后，在动物垂体中发现了相应的酶活性(Busby,W.H.J.等，1987J Biol Chem262,8532-8536;Fischer,W.H.和Spiess,J.1987Proc Natl Acad Sci U S A84,3628-3632)。就哺乳动物QC而言，对于TRH和GnRH的前体，可以表现出通过QC将Gln转化为pGlu(Busby,W.H.J.等，1987J Biol Chem262,8532-8536;Fischer,W.H.和Spiess,J.1987Proc Natl Acad Sci U S A84,3628-3632)。此外，初期的QC定位实验表明与它假定的催化产物共同定位在牛垂体中，这进一步增强了所提出的在肽类激素合成中的功能(Bockers,T.M.等，1995J Neuroendocrinol7,445-453)。相反，植物QC的生理功能较不清楚。就来自番木瓜的酶而言，提出了在植物防御致病微生物中的作用(El Moussaoui,A.等，2001Cell Mol Life Sci58,556-570)。近来，通过序列比较鉴别了来自其它植物的假定的QC(Dahl,S.W.等，2000Protein Expr Purif20,27-36)。然而这些酶的生理功能尚不明确。

自动物和植物已知的QC表现出对位于底物的N-末端上的L-谷氨酰胺的严格专一性，并且已发现它们的动力学行为遵循米-曼方程(Pohl,T.等，1991Proc Natl Acad Sci U S A88,10059-10063;Consalvo,A.P.等，1988Anal Biochem175,131-138;Gololobov,M.Y.等，1996Biol Chem Hoppe Seyler 377,395-398)。然而，比对来自番木瓜的QC的一级结构和来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构，未显示任何序列同源性(Dahl,S.W.等，2000Protein Expr Purif20,27-36)。而植物QC似乎属于新的酶家族(Dahl,S.W.等，2000Protein Expr Purif20,27-36)，发现哺乳动物QC与细菌氨肽酶类具有显著的序列同源性(Bateman,R.C.等，2001Biochemistry40,11246-11250)，得出来自植物和动物的QC具有不同的进化起源的结论。

最近证明，重组人QC与来自脑提取物的QC活性既催化N-末端谷氨酰胺酰基环化也催化谷氨酸环化。最引人注目的发现是，环化酶催化的Glu₁-转化在pH6.0左右是有利的，而Gln₁转化成pGlu-衍生物在8.0左右的最优pH下发生。由于抑制pGlu-Aβ-相关肽的生成可通过抑制重组人QC和猪垂体提取物的QC活性来实现，酶QC是治疗阿尔茨海默病的药物研发中的靶点。

阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见形式，并且是不可治愈的、退行性绝症。在2006年，世界范围内有2660万患者。预测至2050年，在全球每85人中有1人会患阿尔茨海默病。阿尔茨海默病通常通过患者病历、附加的亲属病历以及临床观察来进行临床诊断，所述临床观察基于特征性的神经学特征和神经心理学特征的出现，和其它情况的缺失。包括记忆测试的智力功能评估可对疾病的状况进一步表征。

最近，成像技术成为阿尔茨海默病的诊断中有价值的工具。例如当其用作诊断工具时，可使用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)神经成像(neuroimaging)来确证阿尔茨海默病的诊断以及包括精神状况检查的评估。在已患有痴呆的个体中，在区分阿尔茨海默病与其它可能原因方面，与使用精神测试和医疗史分析的常规方法相比，SPECT似乎更有优势。