[发明专利]治疗癌症和骨癌疼痛的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年5月2日提交的美国临时申请号61／481,682和2011年11月8日提交的美国临时申请号61／557,366的优先权权益，所述美国临时申请均以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及对癌症的治疗，尤其涉及常见骨病的癌症。这些癌症包括乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和甲状腺癌以及其他癌症，使用本文所公开的式I化合物对这些癌症进行治疗。除治疗这些形式的癌症之外，式I的化合物还可以用于治疗与骨转移相关的疼痛。可以使用包括磁共振成像在内的成像技术以及其他方法来监测式I化合物治疗这些以及其他形式的癌症以及相关骨痛的能力。

发明背景

骨病在患有前列腺癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌以及甲状腺癌的患者中是常见的。举例来说，去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)是男性发生癌症相关死亡的主要原因。尽管在用于CRPC的全身性疗法方面已有所进展，但在存活期方面的改善并不显著，并且几乎所有患者都死于这种疾病，其中中值存活期是约2年。CRPC的发病和死亡的主要原因在于向骨中的转移，在约90％的病例中存在所述转移。

向骨中转移是一个复杂的过程，包括癌细胞与骨微环境的组分(包括成骨细胞、破骨细胞以及内皮细胞)之间的相互作用。骨转移会对正常骨重建造成局部破坏，并且病变总体上表现出成骨(骨形成)或溶骨(骨再吸收)活性的倾向。虽然大部分有骨转移的CRPC患者表现出两种类型病变的特征，但是前列腺癌骨转移经常具有成骨性，存在异常非结构化骨沉积，伴有骨折增加、脊髓压迫症以及严重骨痛。

受体酪氨酸激酶MET在细胞运动、增殖以及存活中起重要作用，并且已显示为肿瘤血管生成、侵袭以及转移中的一种重要因子。已经在原发性和转移性前列腺癌中观测到MET显著表达，有证据表明与淋巴结转移或原发肿瘤相比在骨转移中的表达水平更高。

MET信号转导可能会影响成骨细胞和破骨细胞的功能。已经在正在发育的骨中的成骨细胞中观测到MET的强免疫组织化学染色，而HGF和MET在体外由成骨细胞和破骨细胞表达并且调节如增殖、迁移以及分化的细胞反应。已提出，成骨细胞分泌HGF是成骨细胞／破骨细胞偶联的关键因素并且被认为会促进表达MET的肿瘤细胞产生骨转移。

血管内皮生长因子(VEGF)和它在内皮细胞上的受体被广泛地视作肿瘤血管生成过程中的关键介质。在前列腺癌中，血浆或尿中的VEGF升高与总存活期较短有关。VEGF还可能在通过与神经菌毛素-1结合以活化肿瘤细胞中的MET通路中起作用，所述神经菌毛素-1在前列腺癌中时常上调并且看似能够活化辅助受体复合体中的MET。靶向VEGF信号转导通路的药剂已经对患有CRPC以及乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌以及甲状腺癌的患者展现出某种活性。

如同MET，VEGF信号转导通路也强烈地牵涉到骨形成和重建。成骨细胞和破骨细胞都表达VEGF和VEGF受体，这看似会牵涉到调节细胞增殖、迁移、分化以及存活的自分泌和／或旁分泌反馈机制[62-66]。使用经过遗传修饰的小鼠进行的实验已显示成骨细胞中的血管生成和VEGF信号转导在骨发育和修复中都重要。

仍需要对患有乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和甲状腺癌以及与这些形式的癌症相关的骨转移的人类患者的癌症进行治疗的方法。还仍需要一种治疗需要这种治疗的个体的骨癌或与骨转移相关的疼痛的方法。

发明概述

本发明满足了这些以及其他需要，本发明涉及一种用于治疗与乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌以及甲状腺癌相关的骨癌的方法。所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF信号转导的化合物。在一些实施方案中，所述骨癌是与乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌以及甲状腺癌相关的骨转移。

在一个方面，本发明涉及一种用于治疗骨转移、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌或甲状腺癌或者与乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌或甲状腺癌相关的骨转移的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF信号转导的化合物。在一些实施方案中，骨癌或转移是成骨性骨癌或骨转移。

在这方面以及其他方面的一个实施方案中，起双重作用的MET／VEGF抑制剂是式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是卤基；

R²是卤基；