[发明专利]用于制备前列腺素酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明的主题是用于制备通式(I)的前列腺素(prostaglandin)酰胺的方法。

在通式(I)的化合物中

取代基的含义如下：

用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，

Q表示羟基且Z表示羟基或氧代基团，

R¹及R²独立地表示氢原子或直链或支链的C_1-10烷基或芳烷基，任选地经-ONO₂、芳烷基或芳基取代，其含有杂原子，

R³表示直链或支链、饱和或不饱和的C_4-6烃基，或C_4-10烷基环烷基或环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、C_7-10烷基芳基或杂芳基，

Y表示(CH₂)_n或O原子或S原子，且

n=0-3。

背景技术

为了经济地制备前列腺素酰胺衍生物，适当经取代的前列腺酸(prostan acid)须经活化。

根据目前的技艺状态，羧酸可以通过转化成其混合的酐、活化的酯或活化的酰胺而经活化，而且这些化合物可以随后通过与适当的胺反应而进一步转化成所要的前列腺素酰胺衍生物。

对于上述的可能性，化学性非常敏感的前列腺素酸通过酯形成的活化作用描述于例如EP0660716中。

根据此方法，借助于烷基卤化物而形成起始的酯且该酯随后与适当的胺反应而得到酰胺官能团。此方法的缺点是要避免在合成结束时(即最后步骤)使用烷基卤化物，因为烷基卤化物经证明是具有遗传毒性的药物。此外，所得的酯必须在高温与适当的胺长时间反应且转化很少超过50%(EP0660716，42页，实施例12)。考虑前列腺素的已知的温度敏感性，其在高温的处理不利地影响以此方式所得的前列腺素衍生物的杂质分布及收率。

混合的酐的制备及其与经适当取代的胺的反应陈述于WO9153206中。

此方法的缺点是用于制备混合的酐的活性烷化剂-卤化的甲酸酯、特戊酰氯及其它-经证明是具有遗传毒性的化合物。

在WO2005058812(23页)陈述的方法中，起始的羧酸通过使用活化剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)及乙胺而直接转化成乙基酰胺。在酰胺化反应期间，在位置11及15的羟基用四氢吡喃(THP)保护基保护，其随后被移除。

发明内容

根据本发明，我们发现通过新的经活化的酯及新的经活化的酰胺，可以在温和的反应条件下，以高收率及高纯度制备通式(I)的化合物。

根据本发明，制备通式(I)的化合物可以通过使通式(II)的酸：

其中在式中

用虚线标示的键可以是单键或双键，在位置5,6及13,14为双键的情形下，其可以是顺式或反式取向，

Q表示羟基且Z表示羟基或氧代基团，

R³表示直链或支链、饱和或不饱和的C_4-6烃基，或C_4-10烷基环烷基或环烷基，或任选地经烷基或卤素原子取代的苯基、C_7-10烷基芳基或杂芳基，

Y表示(CH₂)_n基团或O原子或S原子，且

n=0-3，

i)与合适引入R⁴的化合物反应，其中R⁴表示式a.)的基团，

且使得如此所得的通式(III)的酰胺：

其中Q、Z、R³、R⁴、Y及n的含义如上述定义，

与通式(IV)的胺反应

NHR¹R²   IV.

其中R¹及R²的含义如上述定义，或

ii)与合适引入R⁵的化合物反应，其中R⁵表示式b.)、c.)、d.)或e.)的基团，

其中(X)表示卤素原子或氢原子，

且使得如此所得的通式(V)的经活化的酯：