[发明专利]线粒体靶向的抗氧化剂的口服制剂及其制备和用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年6月3日提交的序列号为61/492,940标题为Oral Formulations of Mitochondrially-Targeted Antioxidants and Their Medical Use”的美国临时专利申请的权益。上述申请的全部内容以参考的方式引入本文中。

发明领域

本公开属于细胞生物学、药学和医学领域，特别是属于炎症、糖尿病、感染性休克、伤口愈合和冠心病领域。

背景

  已经记载了线粒体靶向的抗氧化剂(MTA类)的有前景的治疗性质（参见例如US2008176929; Skulachev 等. (2009), Biochim. Biophys. Acta, 1787:437-61)）。所进行的表现出这些性质的实验采用新制备的MTA类的溶液完成并通过在向动物施用所述制品之前不久将在-80 oC下保存的乙醇母液溶解实现。这样的制备和施用方法对于制备药物是不合适的或不能实现的，因为对于工业生产、物流和患者的使用即使并非不可能则也是极其不方便的。开发具有可接受稳定性的药物组合物（用于口服施用或注射）的尝试显示MTA类在大多数类型的口服或可注射组合物中是不稳定的。迄今为止，尚未记载含有MTA类可接受的加工稳定性的稳定的药物组合物。因此，仍然需要具有稳定性的改善的液体制剂。  

概述 

    本公开提供适合口服、经鼻、以及静脉和可注射给药的包含MTA类的稳定化液体和固体制剂，并提供这样的制剂的制备方法。本发明还提供使用这样的制剂治疗和预防线粒体相关的疾病和病况的方法。

    一方面，本公开提供包含氧化和/或还原形式的式I化合物的稳定化药物制剂。

       式I化合物为：

                                                 

其中：

       A是式II的抗氧化剂：

 

 和/或其还原形式，其中m包括1至3的整数；

        Y独立地选自：低级烷基、低级烷氧基、或两个相邻Y基团与和它们连接的碳原子一起形成以下的式III结构：

 

和/或其还原形式，其中：

        R1和R2相同或不同并各自独立地为低级烷基或低级烷氧基；

        L为连接基，包括：a)任选被一个或多个双键或三键、或醚键、或酯键、或C-S、或S-S、或肽键取代的直链或支链烃链；并且其任选被一个或多个优选选自烷基、烷氧基、卤素、酮基、氨基的取代基所取代；或b)天然的异戊二烯链；

        n为1-20的整数；和

        B为靶向基团，包括：a) Skulachev-离子 Sk (Sk⁺ Z^-)其中：Sk是亲脂性阳离子或亲脂性金属卟啉，和Z为药学上可接受的阴离子；或b)两亲性两性离子， 

       条件是在式I化合物中，当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时，并且当B为三苯基鏻阳离子时；A不是泛醌（例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基）或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。

    在具体实施方案中，所述组合物是被还原或被氧化的。在一些实施方案中，所述制剂是液体形式，并且在其他实施方案中，所述制剂是固体形式。

    在一些实施方案中，所述液体制剂包含在10%至100%甘油、约10%至约100%二醇（例如1,2-丙二醇 ）或约1%至100%（无水）乙醇中的式I化合物。在一个具体的实施方案中，式I组合物在约50%1,2-丙二醇中。

    本公开还提供稳定化固体药物制剂，其包含氧化或还原形式的式I化合物，条件是在式I化合物中，当L是二价癸基、二价戊基、或二价丙基时，并且当B为三苯基鏻阳离子时；A不是泛醌（例如2-甲基-4,5-二甲氧基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯基）或生育酚或超氧化物歧化酶的模拟物或依布硒。

    在一个实施方案中，所述制剂还包含1 摩尔当量至200 摩尔当量的使式I化合物还原的抗氧化剂和药学上可接受的载体。

    在一些实施方案中，所述抗氧化剂为抗坏血酸。

    在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括山梨醇、葡萄糖和/或硬脂酸镁。