[发明专利]经由亚胺鎓盐制备双环化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备双环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐、尤其是具有α₂δ配体活性的化合物及其中间体的方法。

背景技术

对于显示出高亲和性结合到电压依赖性钙离子通道亚基α₂δ的化合物业已表明对治疗诸如神经性疼痛有效(参见例如非专利文献1和2)。

几种类型的α₂δ配体目前被认为是神经性疼痛的治疗药物。α₂δ配体的实例包括加巴喷丁和普瑞巴林。α₂δ配体诸如这些化合物可用于治疗癫痫和神经性疼痛等等(例如专利文献1)。其他化合物公开在例如专利文献2、3和 4中。

另外，本申请人以前在专利文献5和6中报道过α₂δ配体和制备所述配体的方法。

引用列表

专利文献

专利文献1: US 2006/154929

专利文献2: US 2003/220397

专利文献3: US 2004/152779

专利文献4: US 2003/78300

专利文献5: US 2010/249229

专利文献6: US 2010/110361

非专利文献

非专利文献1: J Biol. Chem. 271 (10): 5768-5776, 1996

非专利文献2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998

发明概述

技术问题

本发明的目的是提供用于制备双环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐、尤其是具有α₂δ配体活性的化合物及其中间体的方法。

尽管专利文献5或6已报道如流程1所述的制备方法，但是本发明人已继续努力研究来处理以下问题：(1)提高步骤1-4的产率，(2)使用更便宜的原材料来完成制备，和(3)在步骤 4中促进搅拌以提高再现性。因此，本发明人解决了这些问题并完成了本发明。

[式1]

其中所述取代基定义如下：R¹：氢原子或C1-C6烷基。

问题解决方案

下面将描述本发明。

[1] 制备通式(I)所示化合物和通式(II)所示化合物的方法：

[式2]

其中所述取代基定义如下：R¹：氢原子或C1-C6烷基，

所述方法包括：

(1) 将通式(III)所示化合物与烯丙基卤反应来制备通式(IV)所示化合物：

[式3]

其中各个取代基定义如下：

R¹：氢原子或C1-C6烷基，R²：C1-C6烷基，且X：卤素原子，

(2) 在碱或碱与催化剂的存在下将通式(IV)所示化合物与丙二酸反应来制备通式(V)所示化合物:

[式4]

其中所述取代基定义如下：R¹：氢原子或C1-C6烷基，和

(3) 在酸酐和叔胺的存在下将通式(V)所示化合物加热来制备通式(I)所示化合物和通式(II)所示化合物。

[2] 按照[1]的方法，其中R¹为甲基或乙基。

[3] 按照[1]或[2]的方法，其中R²为异丁基。

[4] 按照[1]至[3]中任一项的方法，其中(1)中所使用的烯丙基卤为烯丙基溴。

[5] 按照[1]至[4]中任一项的方法，其中(2)中所使用的碱为吡啶。

[6] 按照[1]至[5]中任一项的方法，其中(2)中所使用的催化剂为哌啶或吗啉。

[7] 按照[1]至[6]中任一项的方法，其中(3)中所使用的酸酐和叔胺分别为乙酸酐和三乙胺。

[8] 制备通式(VI)所示化合物或其盐的方法：

[式5]